Журнал лейкемии
Открытый доступ

Абстрактный

Терапевтическая комбинация нанолипосомального сафингола и нанолипосомального церамида при остром миелоидном лейкозе

Тимоти Дж. Браун, Эйлин М. Гарсия, Линдси Н. Киссинджер, Шрирам С. Шанмугавеланди, Сюйджун Ванг1, Майлз С. Кэбот, Марк Кестер, Дэвид Ф. Клэкстон1 и Брайан М. Барт

Новые подходы к повышению эффективности терапевтических средств на основе церамида представляют интерес для лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). Церамид — это биоактивный сфинголипид, который давно известен как индуктор апоптоза. Мы были пионерами в разработке нанолипосомального C6-церамида (Lip-C6) в качестве противоракового терапевтического средства и недавно занялись повышением его терапевтической эффективности. Катаболизм церамида кислой церамидазой и впоследствии сфингозинкиназой 1 дает метаболит онкогенного сфингозин-1-фосфата (S1P). Поэтому в настоящем исследовании мы выдвинули гипотезу, что нацеливание этого метаболического пути с помощью ингибитора сфингозинкиназы 1 сафингола усилит эффективность Lip-C6 против ОМЛ. Мы создали и оценили нанолипосомы, инкапсулирующие сафингол (Lip-Saf), в сочетании с Lip-C6, используя клеточные линии ОМЛ и первичные образцы пациентов с ОМЛ. Эта комбинация проявила синергетическую терапевтическую эффективность с использованием клеток HL-60 и KG-1 и аддитивную эффективность с использованием клеток HL-60/VCR. Напротив, комбинация Lip-C6 и Lip-Saf дала антагонистический эффект с использованием мышиной клеточной линии ОМЛ C1498, и этот эффект коррелировал с увеличением аутофагии как мощного механизма выживания при лейкемии. Интересно, что, используя ингибитор гликозилирования церамида, нанолипосомальный тамоксифен, мы наблюдали синергетическую эффективность против ОМЛ, используя клеточную линию C1498, демонстрирующую, что уникальные манипуляции метаболизмом церамида могут быть распространены при различных ОМЛ. Наконец, мы оценили как благоприятные, так и неблагоприятные прогностические образцы первичного пациента с ОМЛ и наблюдали комбинаторную эффективность Lip-C6 и Lip-Saf. Это отражалось в снижении аутофагии и сопутствующем повышении апоптоза, а также в способности блокировать способность к образованию колоний. В целом эти результаты продемонстрировали, что эффективность Lip-C6 как экспериментальной терапии против ОМЛ может быть значительно повышена за счет комбинации с ингибиторами метаболизма церамида.