Журнал лекарственного метаболизма и токсикологии
Открытый доступ
ISSN: 2157-7609
ISSN: 2157-7609
Ландри К.К., Дэвид ФА и Зеруесенай Д.
17-гидроэкземестан является основным метаболитом экземестана in vivo. Предыдущие исследования показали, что 17-гидроэкземестан является андрогенным и защищает кости. Из-за сходства структур мы предположили, что, как и экземестан, 17-гидроэкземестан является ингибитором ароматазы (CYP19). Нашей целью было оценить эффективность (IC50) 17-гидроэкземестана в отношении ингибирования CYP19 и определить конкретные CYP, ответственные за метаболизм 17-гидроэкземестана. Используя рекомбинантный человеческий CYP19, мы исследовали способность экземестана и 17-гидроэкземестана блокировать образование эстрадиола из тестостерона. Мы обнаружили, что 17-гидроэкземестан мощно ингибирует ароматазу. Значения IC 50 для ингибирования CYP19 экземестаном и 17-гидроэкземестаном составили 1,5 мкМ и 3 мкМ соответственно. Кроме того, используя рекомбинантные человеческие P450, микросомы печени человека и аналитические методы ВЭЖХ, мы идентифицировали один основной метаболит (MIII) 17-гидроэкземестана в инкубате микросом печени человека. В банке из 15 хорошо охарактеризованных HLM скорость образования MIII значительно коррелировала с активностью CYP3A (rs = 0,78, p = 0,001). В панели ферментов CYP, экспрессируемых бакуловирусом, только CYP3A4 и CYP3A5 катализировали образование MIII с самой высокой скоростью. В целом, эти данные in vitro свидетельствуют о том, что 17-гидроэкземестан является мощным ингибитором CYP19 и что CYP3A играет важную роль в его метаболизме. Могут ли генетические полиморфизмы и лекарственные взаимодействия с участием этих ферментов способствовать расположению и действию 17-гидроэкземестана у пациентов с раком молочной железы, еще предстоит выяснить.