Разработка лекарств: открытый доступ
Открытый доступ

Абстрактный

Молекулярный подход к стыковке с лекарственным ингибированием молекул адгезии эндотелиальных клеток, связанных с прогрессированием мелкоклеточного рака легких

Акшай П. Кулкарни

Мелкоклеточный рак легких (МРЛ) — это многостадийная, агрессивная, метастатическая форма рака легких, на которую приходится около 13% всех случаев рака легких, с 5-летней выживаемостью менее 6%, в основном из-за его метастатического компонента. Основное внимание при метастатическом МРЛ было сосредоточено на подавлении связи между циркулирующими опухолевыми клетками МРЛ и молекулами клеточной адгезии (CAM) на эндотелиальных клетках, которые раковые клетки используют для облегчения трансмиграции во вторичный участок ткани после отсоединения от первичной опухоли. Хорошо известно, что в трансмиграции МРЛ участвуют несколько CAM; однако из-за различных структур суперсемейств CAM, участвующих в коммуникации, эффективные ингибиторы нескольких CAM не были обнаружены. В этом исследовании представлен подход in silico, молекулярного моделирования для поиска мощных ингибиторов нескольких молекул клеточной адгезии, участвующих в метастазах МРЛ, включая ICAM-1, VCAM-1, E-селектин и P-селектин. Из базы данных ZINC15 были получены и проверены в соответствии с правилом 5 Липински 13 лигандов, имеющих схожую структуру с Манассатином А и Казеаринолом А, двумя мощными ингибиторами E-селектина и ICAM-1. После предварительной обработки белков и лигандов для стыковки лиганды были слепо стыкованы с каждым CAM через AutoDock 4.0, и были зарегистрированы аффинности связывания для каждого взаимодействия. Результаты стыковки выявили четыре лиганда (Лиганды 8, 9, 10, 12), которые зарегистрировали аффинности связывания, значительно более высокие, чем у Манассатина А и Казеаринола А для E-селектина, P-селектина и VCAM-1, в то время как Лиганд 11 (ZINC000146747094) зарегистрировал более высокую аффинность связывания, чем оба контроля во всех четырех группах молекул клеточной адгезии. Это исследование выявило мощные ингибиторы против множественных молекул клеточной адгезии, участвующих в прогрессировании опухоли SCLC. Будущие эксперименты должны проверить эти ингибиторы in vitro на линиях клеток SCLC для проверки связывающих свойств.