Журнал гликомики и липидомики
Открытый доступ

Абстрактный

Новая роль гликолипидов в болезни Ниманна-Пика C

Дэн Дж. Силленс

Болезнь Ниманна-Пика типа C (NPCD) является разрушительным нейродегенеративным заболеванием, чаще всего вызванным мутациями в эндолизосомальном NPC1. Мутации в NPC1 связаны с нарушением эндоцитарного транспорта за счет снижения высвобождения эндолизосомального кальция. Эндоцитоз и люминальный кальций зависят от правильного эндолизосомального закисления и, как было обнаружено, контролируются гликолипидами в нейронах, меланоцитах, болезни Гоше, растительных вакуолях и C. elegans. NB-DNJ (миглустат) одобрен для лечения NPCD в качестве ингибитора синтазы GlcCer для снижения лизосомального GlcCer. Однако повышенный уровень GlcCer в мозге при введении животным моделям привел к широкому спекуляции о нецелевом ингибировании нелизосомального распада GlcCer (GBA2). Нецелевое ингибирование GBA2 недавно было усилено за счет использования более специфического ингибитора GBA2 AMP-DNM, а также нокаута GBA2 у мышей NPCD. Несколько исследований показали повышение pH в моделях клеточной культуры NPC. Здесь мы показываем, что нарушенный эндоцитарный трафик в моделях клеточной культуры NPCD связан с повышением эндолизосомального pH с использованием лизосенсора желто-синего для маркировки всех кислых отсеков. Для изучения этих явлений мы исследовали влияние U18666A на эндолизосомальный pH и транспорт гликолипидов. Было обнаружено, что в моделях клеточной культуры NPCD повышен эндолизосомальный pH и ингибирован невезикулярный глюкозилцерамид (GlcCer), но не транспорт GalCer. Напротив, ингибирование нелизосомальной глюкоцереброзидазы (GBA2) снизило эндолизосомальный pH в нормальных клетках, обратило вспять повышенный эндолизосомальный pH и восстановило нарушенный трафик BODIPY-LacCer в фибробластах NPCD.