Журнал клинических испытаний
Открытый доступ

Абстрактный

Фаза 1 рандомизированного, плацебо-контролируемого, параллельного исследования нового агониста δ-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом REN001, у здоровых добровольцев во время и после иммобилизации конечностей

Мадху Дэвис*, Алехандро Доренбаум, Шулин Ванг, Беттина Миттендорфер

Цель: Оценить безопасность, переносимость и влияние агониста рецептора, активируемого пролифератором пероксисом δ (PPARδ), REN001 на восстановление мышц после иммобилизации конечностей.

Методы: Здоровые взрослые, соответствующие критериям, были случайным образом распределены 1:1 между REN001 100 мг два раза в день или плацебо в течение 28 дней. Участники были иммобилизованы на ногу с помощью коленного ортеза и использовали костыли от 1 до 14 дней. Оценивались изменения мышечной силы, экспрессии генов из мышечных биопсий и площади поперечного сечения мышц (CSA) в иммобилизованной ноге. Через 14 дней приема препарата ортез снимали, и субъекты принимали исследуемый препарат еще 14 дней, постепенно возобновляя регулярную физическую активность. Первичной конечной точкой фармакодинамики было изменение мышечной силы от исходного уровня до 21 дня, измеренное путем разгибания колена.

Результаты: Двадцать четыре участника мужского пола были зарегистрированы и прошли лечение, по 12 в каждой группе лечения. Четыре участника (16,7%, по 2 в каждой группе) преждевременно прекратили участие. В первичной конечной точке субъекты, получавшие REN001, показали более выраженный средний прирост от исходного уровня к 21 дню в силе разгибания колена в одиночном положении по сравнению с плацебо (смешанные модели повторных измерений и смешанная модель базового ковариационного анализа, значения P <0,05). У лиц, получавших REN001, наблюдалось до 3,5-кратного увеличения от исходного уровня с 14 дня в пируватдегидрогеназном липоамидкиназном изоферменте 4, ангиопоэтин-подобном 4 и члене семейства переносчиков растворенных веществ 25 34, важных генах, регулируемых PPARδ, участвующих в митохондриальной функции и биогенезе. Не наблюдалось никаких различий между группами лечения в среднем изменении от исходного уровня в CSA мышц или объеме мышц. Нежелательные явления были зарегистрированы у 58,3% пациентов, принимавших REN001, по сравнению с 33,3% пациентов, принимавших плацебо; ни одно из них не было серьезным или выраженным, и все они разрешились без последствий.

Заключение: REN001 был безопасен и хорошо переносился в этом исследовании. Данные этого исследования на людях подтверждают безопасность и предполагаемое действие агонистов PPARδ путем предотвращения атрофии мышц и увеличения мышечной силы, что дает основание для оценки REN001 у пациентов с митохондриальными миопатиями.