Журнал лейкемии
Открытый доступ

Абстрактный

Мутации домена киназы Abl у египетских пациентов с хроническим миелоидным лейкозом, получавших иматиниб

Ясир Х. Эльнахас, Хоссам К. Махмуд, Фахми Т. Али, Мохамед Р. Мохамед, Махмуд М. Саид, Мохамад Абдель Моати Самра, Мохамед А.М. Али, Амир Салем и Вафа Х. Эль-Метнави

Предыстория: Точечные мутации в домене киназы ABL (AKD) гена BCR-ABL являются наиболее распространенной причиной резистентности к хроническому миелоидному лейкозу (ХМЛ), леченному иматинибом мезилатом (IM). Цели: Оценить частоту, тип и влияние мутаций AKD на прогноз в когорте египетских пациентов с ХМЛ. Пациенты и методы: Серийные измерения уровня транскриптов BCR-ABL у 175 пациентов с ХМЛ, леченных IM, проводились с использованием количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (RQ-ПЦР). Скрининг мутаций проводился с помощью аллель-специфической олигонуклеотидной полимеразной цепной реакции (ASO-ПЦР) у 72 пациентов, включая всех 42 неоптимальных ответчиков; 28 резистентных пациентов, 18 субоптимальных ответчиков в дополнение к 30 пациентам, выбранным случайным образом со стабильным/снижающимся уровнем транскрипта, представляющим категорию оптимальных ответчиков. Результаты: мутации AKD были обнаружены у 16/28 резистентных пациентов (57%) во время >2-кратного роста транскрипта BCR-ABL и ни у одного из 44 оптимальных или субоптимальных ответчиков (0%) с уменьшающимися или стабильными уровнями транскрипта. Из 16 положительных пациентов мутации P-петли были обнаружены у 9 пациентов; Q252H у 3 пациентов (19%), Y253H у 2 пациентов (12%), Y253F у 2 пациентов (12%) и E255K у 2 пациентов (12%). T315I была обнаружена у 1/16 (6%) пациента. Что касается мутации, не связанной с P-петлей, V299L была обнаружена у одного пациента (6%), M351T у 4 пациентов (25%), F359V у 2 пациентов (12%). У одного пациента были как мутации Y253H, так и мутации E255K. У десяти из 16 (62%) пациентов, имеющих мутации, наблюдалось прогрессирование заболевания по сравнению с 1/56 (2%) в группе без мутаций (p=0,001). Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) в группе с мутациями составила 13,5 месяцев и 37,5 месяцев соответственно по сравнению с 42,6 месяцами в группе без мутаций (p=0,001). Расчетные PFS и OS через 49 месяцев у пациентов с мутациями составили 37,5% и 56,3% соответственно по сравнению с 98,2% у не носителей мутаций (p<0,001). Мутации, обнаруженные в хронической фазе (CP), в основном не были связаны с P-петлей (5/6, 83%), тогда как мутации, обнаруженные в фазе ускорения (AP) и остром бластном кризе (ABC), в основном были расположены в областях P-петли и сторожевого узла (8/10, 80%). Пациенты с мутациями P-петли/T315I показали худшие PFS и OS; 14 месяцев (7,5-38) и 10 месяцев (3-40) против 42 месяцев (39-45) и 42 месяцев (9-45) у носителей мутаций, отличных от P-петли, соответственно (p=0,003 и p=0,017). Заключение: Рост транскрипта BCR-ABL более чем в 2 раза у пациентов с резистентностью к ИМ может быть признаком прогрессирования, что подразумевает тестирование на мутации AKD и раннее планирование ингибиторов тирозинкиназы второго поколения (TKI). Мутации P-петли в значительной степени связаны с поздними фазами ХМЛ и более плохой общей выживаемостью, чем мутации, отличные от P-петли. ASOPCR является ценным инструментом для обнаружения мутаций в странах, где отсутствуют возможности секвенирования.