Журнал лекарственного метаболизма и токсикологии
Открытый доступ

Абстрактный

Характер абсорбции, распределения и выведения перорального и трансдермального донепезила гидрохлорида после однократного и многократного введения крысам

Сьюзан Р. Мейер-Дэвис, Мари-Ива Родриг, Масахиро Ямадзи, Ёсико Катори-Стоуэлл, Цзянье Вен, Фатима М. Арджманд, Джутаро Шудо и Тецуто Нагата

Донепезила гидрохлорид, сформулированный в трансдермальном пластыре для еженедельного приема, является альтернативой одобренным
ежедневным пероральным таблеткам. Трансдермальная доставка имеет локально высокую концентрацию в месте нанесения, что вызывает потенциальные проблемы безопасности. Для оценки воздействия на кожу для оценки безопасности были проведены исследования, сравнивающие трансдермальный пластырь донепезила с пероральной дозой донепезила, ранее протестированной в исследовании канцерогенности, в котором не было обнаружено опухолей, вызванных тестируемым веществом. Сравнение количественной авторадиографии всего тела (QWBA) у крыс Long-Evans, которым вводили 14C-донепезил либо в виде однократной пероральной дозы (30 мг/кг), либо в виде 24-часового трансдермального пластыря (~60 мг/кг), выявило схожее распределение органов, включая кожу. Пигментированная ткань, а именно кожа и глаз, показала устойчивую маркировку в течение 7-10 дней, что предполагает связывание меланина. Впоследствии исследование 14C-донепезила на крысах Long-Evans, сравнивающее семь ежедневных пероральных доз (10-30 мг/кг) с семидневным трансдермальным пластырем (~40 мг/кг), снова выявило схожее распределение тканей между двумя способами доставки, однако кожа, не подвергавшаяся непосредственному воздействию трансдермального пластыря, имела
меньшую метку по сравнению с непигментированной и пигментированной кожей после перорального введения. Аналогичным образом, концентрации в глазах, как правило, имели более высокую метку после перорального введения по сравнению с трансдермальным введением. После удаления пластыря нежизнеспособный роговой слой под местом введения дозы содержал большую часть метки, а нижележащие слои кожи возвращались к исходным уровням в течение 5 и 7 дней для непигментированной и пигментированной кожи соответственно, что иллюстрирует дермальный клиренс. Структуры кожи были сравнительно маркированы после перорального и трансдермального введения, что подтверждается микроавторадиографией.