Разработка лекарств: открытый доступ
Открытый доступ

Абстрактный

Интегрированное вычислительное и экспериментальное исследование связывания идентифицирует домен связывания ДНК как предполагаемый сайт связывания новых ингибиторов пиримидинтрионового сигнального преобразователя и активатора транскрипции 3 (STAT3)

Шан Сун, Пейбин Юэ, Минчжу Хэ, Сяолей Чжан, Дэвид Паладино, Юсеф Аль-Абед, Джеймс Терксон и Джон К. Буоламвини

Цель: Сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции 3 (STAT3) является потенциальной лекарственной мишенью для рака и воспаления. Стратегии блокирования димеризации STAT3 доминировали в открытии ингибиторов STAT3, в то время как ингибирование прямого связывания STAT3-ДНК не было изучено в достаточной степени. Целью данного исследования было выявление новых ингибиторов STAT3, которые могут быть разработаны в качестве зондов или терапевтических средств, а также изучение их предполагаемого сайта связывания.

Методы: Библиотека внутренних соединений была проверена на связывание STAT3-ДНК с использованием анализа сдвига электрофоретической подвижности (EMSA). Было протестировано ингибирование ДНК и взаимодействия STAT3:STAT3 или STAT3:STAT1 и антипролиферативная активность в экспрессирующих STAT3 или нокаутированных STAT3 клетках. Моделирование фармакофора и 3D-QSAR; и стыковка с уточнением обобщенной площади поверхности молекулярной механики (MM-GBSA) были также выполнены в доменах связывания STAT3 SH2 и STAT3 ДНК. Анализ поверхностного плазмонного резонанса (SPR) был выполнен для определения взаимодействий доменов STAT3. Также был проведен органический синтез.

Результаты: производные пиримидинтрионов были идентифицированы как новые ингибиторы STAT3 с активностью в низких микромолярных концентрациях. Применение 3D-QSAR и анализа стыковки с уточнением MM-GBSA предположило, что соединения связываются на интерфейсе связывания STAT3-ДНК, а не на домене SH2, где, как полагают, связываются большинство современных ингибиторов STAT3. Результаты были подтверждены анализом SPR, указывающим на домен связывания ДНК (DBD) как на предполагаемый сайт связывания этого нового класса ингибиторов STAT3. Анализ руководил синтезом активных новых соединений.

Заключение: Пиримидинтрионы были идентифицированы как новые ингибиторы STAT3, которые предположительно связываются с DBD STAT3. Это исследование является прекрасным примером использования QSAR и структурного дизайна для помощи в идентификации предполагаемых участков связывания лигандов на белках. Соединения предоставят новые инструменты для изучения биологии STAT3; а также послужат потенциальными лидерами для разработки новых терапевтических средств против STAT3 для борьбы или изучения таких заболеваний, как рак и воспаление.