Журнал лекарственного метаболизма и токсикологии
Открытый доступ
ISSN: 2157-7609
ISSN: 2157-7609
Нуман Озген и Сантош Кумар
Рациональные подходы широко использовались для исследования роли остатков активного сайта в функциях цитохрома P450 (CYP). Однако недавние исследования с использованием случайного мутагенеза предполагают важную роль остатков неактивного сайта в функциях CYP. Метаанализ случайных мутантов показал, что 75% функционально важных остатков неактивного сайта присутствуют в 20% всего белка между спиралями E и H (EH) и консервативным мотивом последовательности (CSM) между 7 и 11. Подход CSM был недавно разработан для исследования функциональной роли остатков неактивного сайта в CYP2B4. Кроме того, мы идентифицировали и проанализировали CSM в нескольких семействах и подсемействах CYP в регионе EH. Результаты анализа CSM показали, что CSM 7, 8, 10 и 11 сохраняются в семействах CYP1, CYP2 и CYP3, тогда как CSM 9 сохраняется только в семействе CYP2. Анализ различных подсемейств CYP2 показал, что CYP2B и CYP2C имеют схожие характеристики в CSM, в то время как характеристики подсемейств CYP2A и CYP2D различны. Наконец, мы проанализировали CSM 7, 8, 10 и 11, которые являются общими для всех проанализированных семейств/подсемейств CYP, в пятнадцати важных CYP, метаболизирующих лекарства. Результаты показали, что в то время как CSM 8 является наиболее консервативным среди этих CYP, CSM 7, 9 и 10 имеют значительные вариации. Мы предполагаем, что CSM8 играет общую роль во всех проанализированных CYP, в то время как CSM 7, 10 и 11 могут играть относительно специфическую роль в пределах подсемейства. Мы также предполагаем, что эти CSM играют важную роль в открытии и закрытии канала доступа/выхода субстрата путем модуляции гибкой/пластичной области белка. Таким образом, направленный мутагенез этих CSM может быть использован для изучения взаимосвязей структура-функция и динамика/пластичность-функция, а также для разработки биокатализаторов CYP.