Журнал клинической и клеточной иммунологии
Открытый доступ

Абстрактный

Антитела к гетерогенному ядерному рибонуклеопротеину А1, связывающему РНК-белок, локализуются в стрессовых гранулах, что приводит к изменению уровней РНК и белка в модели нейродегенерации при рассеянном склерозе

Дуглас Дж.Н., Гарднер Л.А., Салапа Х.Э., Левин М.К.

Цель: Рассеянный склероз (РС) является наиболее распространенным демиелинизирующим заболеванием центральной нервной системы (ЦНС). Данные свидетельствуют о том, что антитела к мишеням ЦНС способствуют патогенезу РС. Пациенты с РС вырабатывают аутоантитела к гетерогенному ядерному рибонуклеопротеину А1 (hnRNP A1). hnRNP A1 представляет собой РНК-связывающий белок (RBP), сверхэкспрессируемый в нейронах, который функционирует в сплайсинге пре-мРНК, транспорте мРНК и трансляции. Ранее мы показали, что антитела против hnRNP A1 проникают в нейрональные клетки (in vitro) посредством клатрин-опосредованного эндоцитоза, вызывают неправильную локализацию эндогенного белка hnRNP A1 и повышают маркеры нейродегенерации, включая снижение концентрации АТФ и апоптоз. В этом исследовании мы предположили, что антитела против hnRNP A1 могут вызывать образование стрессовых гранул и изменение уровней РНК и белков, связывающих hnRNP A1.
Методы: Нейрональные клеточные линии подвергались воздействию анти-hnRNP A1 и контрольных антител, соответствующих изотипу in vitro, и исследовались на предмет образования нейрональных гранул, включая стрессовые гранулы, P-тельца и транспортные гранулы. Кроме того, определялись РНК, связывающие hnRNP A1. Уровни РНК и их транслируемых белков измерялись при воздействии антител анти-hnRNP A1.
Результаты: Антитела анти-hnRNP A1 индуцировали и локализовались в стрессовых гранулах, маркере нейродегенерации, в нейрональной клеточной линии. Антитела анти-hnRNP A1 не индуцировали P-тельца или нейрональные гранулы. Было обнаружено, что клинически значимые РНК связывают hnRNP A1. Кроме того, антитела анти-hnRNP A1 вызывали снижение уровней РНК и белка генов спинальной параплегии (SPG) 4 и 7, которые при мутации имитируют прогрессирующий рассеянный склероз.
Выводы: В совокупности эти данные указывают на потенциальные механизмы, посредством которых аутоантитела могут способствовать нейродегенерации при рассеянном склерозе.