Журнал клинической и клеточной иммунологии
Открытый доступ

Абстрактный

Антитела к цитруллинированному белку как новые терапевтические препараты при ревматоидном артрите

Ренато Г.С. Кириви, Гвидо Дж. Дженнискенс и Йос М.Х. Раатс

Мы разработали новое лечение ревматоидного артрита на основе антител. В мышиной модели артрита, вызванного коллагеновыми антителами, антитела к цитруллинированным белкам (ACPA) предотвращают начало и/или обострение воспаления и предотвращают или значительно уменьшают повреждение суставов. Для разработки этой новой терапии мы сосредоточились на специфичных для ревматоидного артрита эпитопах цитруллинированных пептидов. Все больше исследований показывают, что модификации аргининов в остатки цитруллина отвечают за начальный запуск аутоиммунитета и нарушение толерантности. Мы идентифицировали подмножество человеческих рекомбинантных ACPA, которые предотвращают начало воспаления как в мышиной модели артрита, вызванного коллагеновыми антителами, так и в мышиной модели артрита, вызванного коллагеновыми антителами, при ревматоидном артрите. Терапевтическое введение этих антител привело к остановке воспаления и предотвратило дальнейшее усиление воспалительной реакции. Профилактическое введение значительно предотвратило начало воспаления. Гистологический анализ воспаленных суставов у мышей, получавших ACPA, выявил значительное снижение повреждения суставов по сравнению с контрольными животными. Чтобы идентифицировать дифференцирующий терапевтический эпитоп, распознаваемый терапевтическим ACPA (tACPA), мы провели сравнительную иммунопреципитацию с терапевтическими и нетерапевтическими ACPA с использованием человеческих PAD4-деиминированных лизатов клеток HEK-293 с последующим масс-спектрометрическим анализом. Дифференцирующий пептидный эпитоп, распознаваемый только tACPA, представляет собой цитруллинированный домен гистона-2A. Второе поколение антител было отобрано против этого домена с помощью фагового дисплея и гибридомной генерации. Второе поколение tACPA состояло из еще более мощных ингибиторов воспалительной реакции. Здесь мы описываем идентификацию серии антител, направленных против цитруллинированного эпитопа, присутствующего в мышином и человеческом гистоне-2A. В мышиных моделях ревматоидного артрита мы демонстрируем, что эти tACPA проявляют сильную противовоспалительную активность и предотвращают возникновение отеков и повреждений суставов. Мы предлагаем антигистон-2A tACPA в качестве нового терапевтического лечения для пациентов с ревматоидным артритом.