Журнал клинической и клеточной иммунологии
Открытый доступ

Абстрактный

Сопротивление апоптозу в синовиальной ткани при ревматоидном артрите

Чарльз Дж. Малемуд

Патогенез ревматоидного артрита (РА) развивается из-за дерегулированного клеточного и гуморального иммунитета, что приводит к хроническому и системному воспалительному ответу. Для поддержания постоянного воспаления в синовиальных суставах РА требуется миграция и сохранение активированных Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, тучных клеток, нейтрофилов и антигенпрезентирующих клеток. Синовиальная ткань становится гиперпластичной в результате неконтролируемой пролиферации синовиоцитов и устойчивости синовиоцитов, иммунных и воспалительных клеток к апоптозу. Пролиферация синовиоцитов в основном поддерживается повышенным уровнем провоспалительных цитокинов в среде синовиальных суставов РА. Таким образом, провоспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-(ИЛ)-1β и ИЛ-6, ИЛ-17, интерферон-γ и другие, преимущественно активируют сигнальные пути стресс-активируемой протеинкиназы/митоген-активируемой протеинкиназы (SAPK/MAPK) и сигнальные пути Янус-киназы/трансдукторы сигнала и активаторы транскрипции (JAK/STAT), которые, как известно, вызывают индукцию апоптоза. Однако активация путей SAPK/MAPK и/или JAK/STAT также может вызывать «перекрестные помехи» и активацию пути фосфатидилинозитол-3-киназы/Akt, что обычно приводит к аберрантному выживанию клеток. Синовиальная ткань синовиальных суставов РА также характеризуется повышенным уровнем антиапоптозных белков, которые подавляют апоптотический ответ. Одним из основных клинических ответов пациентов с РА на терапию метотрексатом, сульфасальцином и лефлуномидом или противоревматическими биологическими препаратами, модифицирующими заболевание, такими как антагонисты фактора некроза опухоли-α и рецептора IL-6, на самом деле является подавление активации сигнальной трансдукции, которая ингибирует апоптоз, тем самым снижая выживаемость Т- и В-клеток, макрофагов и воспалительных клеток. Кроме того, также рассматриваются несколько новых экспериментальных стратегий с целью нейтрализации тех молекул, которые считаются ответственными за устойчивость синовиальной ткани к апоптозу. Таким образом, стимуляция апоптоза может облегчить артрит. Эти мишени включают группу белков, связанных с фактором некроза опухоли, белки bcl-2, содержащие только BH3, лиганд Fas, цитокины, такие как IL-17 и IL-19, модулятор апоптоза, активируемый p53, и сурвивин.