Анатомия и физиология: текущие исследования
Открытый доступ

Абстрактный

Связь сверхэкспрессии эстрогенового рецептора альфа с развитием гиперплазии, резистентной к тамоксифену, и аденокарцином у генетически модифицированных мышей

Энн Мьермонт, Марина Карла Кабрера, Сильвина М Фреч, Ребекка Э. Наклс, Эдгар С. Диас-Круз и Маддалена Тилли Шифферт, Присцилла А. Фюрт

Предыстория: Эстрогеновый рецептор альфа (ERα) и циклин D1 часто коэкспрессируются при раке молочной железы у человека. Некоторые, но не все, исследования связывают резистентность к тамоксифену с коэкспрессией циклина D1 и ERα. У мышей сверхэкспрессия циклина D1 или ERα в эпителиальных клетках молочной железы достаточна для того, чтобы вызвать гиперплазию молочной железы. Сверхэкспрессия циклина D1 у мышей приводит к аденокарциноме молочной железы, связанной с активированными сигнальными путями эстрогена. Сверхэкспрессия ERα у мышей приводит к гиперплазии молочной железы и раку. Важно отметить, что развитие заболевания у этих мышей отменяется потерей циклина D1.
Методы: Генетически модифицированные мышиные модели использовались для определения того, продемонстрировала ли сверхэкспрессия ERα кооперативность со сверхэкспрессией циклина D1 в развитии рака, реакции на химический канцероген DMBA или ответ на тамоксифен. Результаты: Добавление сверхэкспрессии ERα к сверхэкспрессии циклина D1 увеличило распространенность гиперплазии, но не рака. Однократное воздействие DMBA не увеличило распространенность рака ни в одном из генотипов, хотя мыши со сверхэкспрессией циклина D1 продемонстрировали значительное увеличение гиперплазии. Лечение тамоксифеном было начато как в молодом, так и в более старшем возрасте для проверки различий в ответе, специфичных для генотипа. Хотя нормальные протоковые структуры регрессировали во всех генотипах как в молодом, так и в более старшем возрасте, тамоксифен не снизил значительно распространенность ни гиперплазии, ни рака ни в одном из генотипов. Все развившиеся раковые заболевания были гормонально-рецепторными, включая те, которые развились на тамоксифене, и все показали экспрессию ядерно-локализованного циклина D1. Подводя итог, можно сказать, что развитие гиперплазии и рака, резистентных к тамоксифену, было связано с экспрессией ERα и циклина D1. Заключение: Эти доклинические модели будут полезны для тестирования стратегий преодоления резистентности к тамоксифену, возможно, путем одновременного воздействия на регуляторные пути клеточного цикла, связанные с циклином D1.