Журнал лекарственного метаболизма и токсикологии
Открытый доступ

Абстрактный

Биоактивные инданы: сравнительное исследование метаболизма in vitro PH46A, нового потенциального противовоспалительного агента и биосинтеза его первичного метаболита PH132

Tao Zhang, Gaia Scalabrino, Neil Frankish and Helen Sheridan

PH46A является лидером нового класса биоактивных инданов с потенциалом для лечения воспалительных заболеваний кишечника. Качественный профиль метаболизма PH46A in vitro был изучен в доклинических исследованиях, и скорость его метаболизма в криоконсервированных гепатоцитах, полученных от самцов крысы Sprague Dawley, собаки Beagle, обезьяны Cynomolgus и объединенных людей смешанного пола, была сравнена с помощью LC-MS. Порядок клиренса PH46A был определен следующим образом: крыса>собака>обезьяна>человек. Испытуемым видом, который показал наиболее близкие значения клиренса к человеческому, была обезьяна. После инкубации PH46A с криоконсервированными гепатоцитами было идентифицировано 5 метаболитов, включая M1 (кето-PH46), M2 (PH46-OH, PH132), M3 (PH46-diOH), M4 (кето-глюкуронид-PH46) и M5 (конъюгат глюкуронида-PH46). Было обнаружено, что человеческие метаболиты M2 и M5 также присутствовали у крыс, собак и обезьян, в то время как M1 присутствовал у всех видов, кроме обезьян. M2 был обнаружен у собак и обезьян в условиях LC1, но только у собак в условиях LC2. Таким образом, метаболизм у крыс был наиболее схож с человеческим с точки зрения наблюдаемых метаболитов, но все предполагаемые человеческие метаболиты присутствовали у крыс и собак. Мы далее исследовали характеристику ключевого метаболита M2 (PH46-OH). Идентичный PH46-OH был получен с помощью метода биокаталитического окисления из PH46 с использованием микросом печени крысы (RLM) и P450 печени человека (Cyp2D6, Cyp 2C19 и Cyp 4A11) после скрининга панелей selectAZyme микробных P450, рекомбинантных P450 печени человека и различных микросом. RLM использовался в масштабном производстве, а PH132 был выделен и охарактеризован как 4-(((1'S,2'S)-1',6-дигидрокси-1',3'-дигидро1H,2'H-[2,2'-биинден]-2'-ил)метил)бензойная кислота с помощью ЖХ-МС/МС, ЯМР и HRMS. Место гидроксилирования на бииндановом каркасе оказалось неожиданным. Результаты этих исследований предоставили ценную информацию для будущих фармакокинетических и токсикологических исследований in vivo.