Журнал исследований опухолей
Открытый доступ

Абстрактный

Химерные антигенные рецепторы Т-клеток в иммунотерапии рака: за пределами CD19

Саад С. Кендерян

Терапия клетками химерного антигенного рецептора T (CART) представляет собой новую, мощную и потенциально лечебную терапию при гематологических злокачественных новообразованиях. CART, направленные на CD19, привели к впечатляющим показателям полного ответа в 90% при остром лимфобластном лейкозе, и многие из этих ремиссий являются длительными без какой-либо дальнейшей терапии. Впечатляющие показатели ответа были также зарегистрированы при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфоцитарном лейкозе. CD19 представляет собой уникальную мишень для клеток CART; он экспрессируется повсеместно на лейкозных клетках, имеет ограниченную экспрессию вне опухоли, а аплазия В-клеток хорошо переносится. Вертикальным достижением в области иммунотерапии CART-клетками является расширение ее применения на не-В-клеточные злокачественные новообразования, а также на солидные опухоли. CART-клетки, направленные на BCMA, использовались при рефрактерной множественной миеломе с весьма обнадеживающими результатами. CD33 и CD123 направленные CART показали мощную активность в доклинических моделях острого миелоидного лейкоза и изучаются на ранних стадиях клинических испытаний. Их экспрессия в нормальном кроветворении оправдывает использование последующей спасательной трансплантации. Кроме того, необходимы временные подходы и внедрение механизмов самоубийства, некоторые из которых исследуются. Наконец, разрабатываются и оптимизируются различные иммунотерапевтические комбинации, и это захватывающий подход для повышения терапевтического индекса терапии клетками CART. Иллюзорные антигенные рецепторные Т-клетки (иначе называемые CAR T-клетками) представляют собой Т-клетки, которые были наследственно созданы для создания поддельного Т-клеточного рецептора для использования в иммунотерапии. Иллюзорные антигенные рецепторы (CAR, иначе называемые причудливыми иммунорецепторами, иллюзорными Т-клеточными рецепторами или поддельными Т-клеточными рецепторами) представляют собой рецепторные белки, которые были разработаны для того, чтобы дать Т-клеткам новую способность фокусироваться на определенном белке. Рецепторы иллюзорны на том основании, что они объединяют как антиген-авторитетные, так и инициирующие способности Т-клеток в один рецептор. Лечение транспортными Т-клетками использует Т-клетки, разработанные с CAR для лечения злокачественного роста. Цель иммунотерапии CAR-T заключается в том, чтобы изменить Т-клетки для восприятия злокачественных клеток роста, чтобы более адекватно нацеливаться и уничтожать их. Исследователи собирают Т-клетки у людей, наследственно изменяют их, а затем смешивают последующие CAR-T-клетки с пациентами для атаки на их опухоли. CAR-T-клетки могут быть получены либо из Т-клеток в собственной крови пациента (аутологичные), либо из Т-клеток другого донора (аллогенные). При отделении от человека эти Т-клетки наследственно созданы для передачи определенного CAR, который программирует их на сосредоточение на антигене, который доступен снаружи опухолей. В целях безопасности клетки CAR-T разработаны таким образом, чтобы четко реагировать на антиген, присутствующий в опухоли, но не присутствующий в плотных клетках. После имплантации клеток CAR-T пациенту они действуют как «живое лекарство» против злокачественных клеток.Когда они взаимодействуют со своим сфокусированным антигеном на клетке, CAR-T-клетки связываются с ней и становятся инициированными, в этот момент продолжают размножаться и становятся цитотоксичными. CAR-T-клетки уничтожают клетки посредством нескольких компонентов, включая широкое усиленное размножение клеток, увеличивая степень их ядовитости для других живых клеток (цитотоксичность) и вызывая расширенный выброс элементов, которые могут влиять на другие клетки, например, цитокинов, интерлейкинов и факторов роста. Иммунные микроорганизмы наследственно созданы для передачи причудливых антигенных рецепторов, явно координированных с антигенами на опухолевых клетках пациента, в этот момент смешиваются с пациентом, где они атакуют и уничтожают больные клетки. Адоптивный обмен Т-клеток, сообщающих CAR, является многообещающим врагом лечения злокачественного роста, в свете того факта, что CAR-скорректированные Т-клетки могут быть разработаны для нацеливания на любые намерения и цели любого связанного с опухолью антигена. Ранние исследования CAR-T-клеток были сосредоточены на злокачественных опухолях крови. Основные одобренные лекарства используют CAR, которые фокусируются на антигене CD19, присутствующем в злокачественных новообразованиях, предположительно вызванных В-клетками, например, при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме (ДЛБКЛ). Также ведутся работы по разработке CAR, фокусирующихся на многочисленных других антигенах заболеваний крови, включая CD30 при неуправляемой лимфоме Ходжкина; CD33, CD123 и FLT3 при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ); и BCMA при различных миеломах. Тяжелые опухоли представили более сложную цель. Выявление хороших антигенов было проверочным: такие антигены должны быть глубоко связаны с большинством злокачественных клеток роста, но в значительной степени отсутствовать в типичных тканях. CAR-T-клетки также не продуктивно взаимодействуют с очагом сильных опухолевых масс, а недружественное микроокружение опухоли подавляет действие Т-клеток. Первые два одобренных FDA метода лечения CAR-T нацелены на антиген CD19, который обнаруживается во многих типах рака B-клеток. Tisagenlecleucel (Kymriah/Novartis) одобрен для лечения рецидивирующего/упорного предшественника B-клеток острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), в то время как axicabtageneciloleucel (Yescarta/Kite Pharma) одобрен для лечения рецидивирующего/упорного диффузного большого B-клеточного лимфомного (DLBCL). По состоянию на март 2019 года во всем мире проводилось около 364 непрерывных клинических испытаний с участием клеток CAR-T. Большинство из этих испытаний нацелены на заболевания крови: методы лечения CAR-T составляют большую часть всех испытаний при гематологических злокачественных новообразованиях. CD19 по-прежнему остается наиболее распространенной антигенной мишенью, за которой следует BCMA (обычно выявляется при множественной миеломе). В 2016 году начались исследования по изучению осуществимости различных антигенов, например, CD20. Испытания для тяжелых опухолей менее перегружены с помощью CAR-T, при этом часть предварительных испытаний на основе клеточного лечения включает различные стадии, например, NK-клетки.Несмотря на то, что базовые показатели клинического снижения после лечения CAR-T-клетками у всех пациентов достигают 90%, показатели долгосрочной выносливости намного ниже. Причиной обычно является рост лейкозных клеток, которые не сообщаются с CD19, таким образом избегая распознавания CD19–CAR T-клетками, чудо, известное как ускользание антигена. Доклинические исследования, создающие CAR-T-клетки с двойной фокусировкой CD19 и CD22 или CD19 и CD20, продемонстрировали гарантию, и предварительные исследования, рассматривающие биспецифическую фокусировку для обхода CD19 вниз по руководству, продвигаются.