Журнал лейкемии
Открытый доступ

Абстрактный

Комбинированная эффективность нанолипосомального церамида и антиоксиданта 7,8-бензофлавона при остром миелоидном лейкозе

Брайан М. Барт, Тимоти Дж. Браун, Мэтью Т. Адамс, Эйлин М. Гарсия, Линдси Н. Фишер, Дженнифер Л. Фриц, Адам Дж. Бек, Колин М. Макгилл, Марк Кестер, Мелисса А. Тран и Дэвид Ф. Клэкстон

Терапевтические средства на основе церамида в последнее время привлекли внимание как противоопухолевые терапевтические средства. К ним относятся стандартные терапевтические средства, которые частично проявляют эффективность за счет генерации церамида, а также новые терапевтические средства, которые стремятся специально доставлять или увеличивать уровни церамида в злокачественных клетках. Церамид является биоактивным сфинголипидом, участвующим в апоптотических и стрессовых клеточных сигнальных путях. Также было показано, что он регулирует окислительный стресс, который может свести на нет его противоопухолевые эффекты, способствуя пролиферации лейкозных клеток. Метаболизм церамида в нейтральные или проонкогенные метаболиты может служить дополнительным путем терапевтической резистентности. В этом исследовании антиоксидант 7,8-бензофлавон (БФ) был идентифицирован с помощью процесса скрининга химической библиотеки натуральных продуктов как соединение, которое может усиливать эффективность нанолипосомального C6-церамида (Lip-C6) в клеточных моделях острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). Это исследование демонстрирует, что BF оказывает антиоксидантное действие при ОМЛ, что, вероятно, улучшает биоактивность церамида как противолейкозного агента. Интересно, что было показано, что BF блокирует насосы оттока лекарств, такие как P-гликопротеин, что позволяет BF также препятствовать опосредованному P-гликопротеином гликозилированию церамида. В этом исследовании BF был дополнительно сформулирован в нанолипосомы для исследований in vivo с использованием двух мышиных моделей ОМЛ. Лечение мышей C3H/HeJ с привитым ОМЛ, вызванным FLT3-ITD, комбинаторной нанолипосомной формулой BF и Lip-C6 значительно увеличило выживаемость мышей по сравнению с нанолипосомными формулами, содержащими любой из агентов по отдельности. Это контрастировало со скромным продлением выживаемости мышей C57BL/6J с привитыми клетками ОМЛ C1498 с использованием либо одного агента, либо комбинаторных нанолипосомных формул. В целом данное исследование демонстрирует, что эффективность Lip-C6 в качестве терапевтического средства на основе церамида против ОМЛ может быть повышена для определенных типов ОМЛ, например, вызванного FLT3-ITD, путем комбинированного лечения с антиоксидантом BF.