ISSN: 2157-7609
S. R. Meier-Davis, R. Murgasova, C. Toole, F. M. Arjmand, L. Diehl, B. Cayme, J. Wen, J. Shudo and T. Nagata
Донепезила гидрохлорид — это центрально действующий, обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, одобренный для терапии болезни Альцгеймера. Донепезил продается в виде пероральных таблеток, но трансдермальный пластырь может иметь преимущества в качестве альтернативной терапии. Чтобы определить, изменяет ли трансдермальный путь известный метаболизм донепезила, в этом исследовании сравнивались плазменные метаболиты донепезила гидрохлорида с двумя путями доставки препарата, трансдермальным и пероральным, у трех видов: крысы, мини-свиньи и человека. Также была оценена полезность модели реконструированного человеческого эпидермиса (RHE) in vitro для трансдермальной биотрансформации препарата. Помимо донепезила, в каждой матрице были обнаружены структуры из трех метаболических путей: 1) O-деметилирование (M1/M2; 2) N-деалкилирование (M4); 3) N-окисление (M6) с использованием ЖХ/квадрупольной ионной ловушки МС/МС. У крыс и людей, включая RHE, средние уровни концентрации донепезила и метаболитов для обоих путей были обнаружены в следующем порядке: донепезил>M4>M6>изомерный M1/M2
, в то время как у свиньи порядок был следующим: донепезил>M6>изомерный M1/M2>M4. В целом, не было существенных различий в профилях плазмы между крысой и человеком. Метаболиты донепезила были обнаружены у мини-свиней как после перорального, так и после трансдермального введения, однако концентрации варьировались как у крыс, так и у людей. RHE показал количественное и качественное сходство между метаболитами, полученными in vitro, и метаболитами, обнаруженными в плазме человека после трансдермального нанесения. Таким образом, данные настоящего исследования показывают, что схожие метаболиты обнаружены у трех видов, причем крыса наиболее похожа на человека, и что модель RHE является потенциально ценной моделью для прогнозирования дермального метаболизма.