Разработка лекарств: открытый доступ
Открытый доступ

Абстрактный

Разработка и оптимизация новых ингибиторов эффлюксного насоса с использованием P-гликопротеина в качестве мишени

Бондин М и Шумейк С

В этом проекте верапамил использовался в качестве ведущей молекулы для итеративного проектирования новых противораковых препаратов с потенциалом ингибирования P-гликопротеина (P-gp), мишени, которая сверхэкспрессируется в злокачественных клетках. Кристаллографическое осаждение банка данных белков 4M2S, описывающее связанные координаты P-gp, связанного с небольшой молекулой-антагонистом QZ59-RRR, использовалось в качестве шаблона для этого исследования. Были использованы два подхода к разработке лекарств — de novo и виртуальный скрининг (VS). Для первого использовалось программное обеспечение SYBYL ^® -X v1.1 для создания апорецептора (пустого рецептора) и экстракта QZ59-RRR. Обе хиральные формы верапамила, R и S, были набросаны и пристыкованы к рецептору P-gp с использованием SYBYL ^® -X v1.1. Было идентифицировано 20 оптимальных конформаций, и те, которые обладают наилучшим сочетанием высокой аффинности связывания лиганда (pKd) и низкой энергии связывания лиганда (Ккал моль-1), были отобраны для дальнейшего анализа. Для каждой из последних были сгенерированы затравочные структуры на основе соотношений структура-активность (SAR), определенных из литературы и Poseview ^® . LigBuilder ^® v1.2 использовался для генерации 560 молекул de novo. В подходе VS онлайн-база данных ViCi ^{® ,} размещенная в Гамбургском университете, нашла 1000 молекул с физико-химическими свойствами, аналогичными оптимальным конформациям верапамила, которые служили молекулами запроса в этом подходе. Затем они были пристыкованы к протомолу, сгенерированному в SYBYL ^® -X v1.1. 107 молекул, разработанных de novo, и 988 молекул виртуального скрининга удовлетворяли правилам Липински. Из них 88 молекул, разработанных de novo, имели pKd выше, чем у шаблонов, а 48 молекул, идентифицированных с помощью VS, имели pKd, превышающий произвольно установленное приемлемое значение 6. Эти молекулы впоследствии были проанализированы и использованы для предложения фармакофора, который можно было бы использовать в качестве руководства при дальнейшей разработке высокоаффинных модуляторов P-gp.