Химиотерапия: открытый доступ
Открытый доступ

Абстрактный

Открытие нового гибрида с производными ресвератрола и эфира Ганча в качестве активаторов, вызывающих аутофагическую гибель опухолевых клеток NCI-H460 посредством продукции активных форм кислорода (ROS)

Джордж Мартин*, Стивен Каронг

На основе комплексного фрагментного дизайна препарата, синтеза и оценок in vivo обнаружен ряд новых производных ресвератрола и эфира Ганча (ReHa) в качестве индукторов аутофагической смерти. Соединение ReHa-2 является самым мощным индуктором со значениями IC50 всего лишь 9,9 мМ по сравнению с молекулой нитрендипина (NIP) при аутофагической смерти клеток. Соединение ReHa-2 приводит к аутофагической гибели клеток вместо некроза или апоптоза в человеческих клетках NCI-H460. Механистическое исследование показывает, что ReHa-2 способен увеличивать белок LC3-II (маркер аутофагии) и снижать p62 в зависимости от времени и дозы. Кроме того, ReHa-2 может активировать сигнальный путь MAPK и Akt. Кроме того, мы определили, что ReHa-2 вызвал большее образование ROS по сравнению с NIP в клетках NCI-H460. Примечательно, что цитотоксичность, вызванная ReHa-2 против клеток NCI-H460, может быть существенно скорректирована путем предварительной обработки клеток CAT (специфическим поглотителем H ₂ O ₂ ) и DTT (сульфгидрилсодержащим нуклеофилом для гашения ROS), что позволяет предположить, что ROS (в основном включающие H ₂ O ₂ ), вызванные ReHa-2, отвечают за его цитотоксичность против клеток NCI-H460. Наши результаты показывают, что ReHa-2 проявляет мощные активаторы, вызывая аутофагическую гибель клеток посредством продукции ROS.