Журнал противовирусных и антиретровирусных препаратов
Открытый доступ

Абстрактный

Пути лекарственной устойчивости и влияние мутации протеазы L10I/V в подтипах ВИЧ-1 не-B

Альфа Хайдара, Энни Чемберленд, Мохамед Силла, Сулейман Аг Абубакрин, Мамаду Сиссе, Хамар А. Траоре, Мусса Ю. Майга, Анатоль Тункара, Винь Ким Нгуен и Сесиль Л. Трамбле

Предыстория: Молекулярные пути к лекарственной устойчивости еще не полностью охарактеризованы в подтипах ВИЧ-1 не-B. Кроме того, полиморфизмы, такие как протеаза L10I/V, повсеместно распространены в подтипах не-B, но их биологические последствия до сих пор неизвестны. Мы оценили пути резистентности, возникающие при неудаче лечения в когорте ВИЧ-инфицированных лиц в Мали, и охарактеризовали in vitro роль L10I/V.
Методы: Генотипическое тестирование резистентности проводилось на плазме, полученной от 132 ВИЧ-инфицированных лиц из Мали до и после 9 месяцев лечения с использованием популяционного секвенирования. Химерные вирусы CRF02_AG, содержащие мутанты 10I/V CRF02_AG, были сконструированы с использованием направленного мутагенеза, а восприимчивость к ингибиторам протеазы (ИП), а также репликативная способность были определены в анализе культуры PBMC.
Результаты: На момент начала лечения у 11/132 (8,3%; 95% ДИ 3,6–13,0%) пациентов имелись мутации резистентности к НИОТ (D67N, T69N, L210W, K219E и T215A) или ННИОТ (K103N, V108I и V179E). Среди этих 11 пациентов у 5 с мутациями ННИОТ наблюдалась вирусологическая неудача после 9 месяцев лечения. У шести других с одной мутацией аналога тимидина (ТАМ) не наблюдалась полная резистентность. В целом, у 18/132 (14,0%; 95% ДИ 8,1–19,9%) пациентов лечение оказалось неудачным через 9 месяцев, а мутации резистентности к НИОТ или ННИОТ удалось выявить у 8 (6,10%; 95% ДИ 2,0–10,2%). Наиболее часто наблюдалась мутация НИОТ M184V, за ней следовали мутации ННИОТ Y181C и K103N. Часто наблюдались полиморфизмы протеазы, такие как L10I/V. Их роль оценивалась in vitro. CRF02_AG _{wt_10L} показал небольшое увеличение IC50 для дарунавира, лопинавира и нелфинавира по сравнению с подтипом B _{HXB2_10L} с 1,2, 1,3 и 1,5 кратными изменениями (FC) соответственно. Вирусы мутантов CRF02_AG _L10I и CRF02_AG _L10V показали небольшое увеличение IC50 для индинавира с 1,30 и 1,20 FC и небольшое снижение IC50 для лопинавира с 0,78 FC и 0,75 FC соответственно по сравнению с CRF02_AG _{wt_10L} . Мы не наблюдали никакой разницы в репликативной способности между CRF02_AG _{wt_10L} и HXB2. Однако, по сравнению с CRF02_AG _{wt_10L} , мутанты, вирусы CRF02_AG _L10I и CRF02_AG _L10V показали значительное снижение репликативной способности на 10% (p<0,03) и 12% (p<0,02) соответственно.
Заключение : Первичная резистентность к НИОТ и ННИОТ влияет на ответ на лечение. Наличие одной мутации TAM может иметь ограниченное влияние на лечение первой линии при CRF02_AG. Распространенный полиморфизм в не-B подтипах, L10V, может влиять на восприимчивость определенных ИП. В контексте широкомасштабного использования антиретровирусных препаратов мониторинг возникновения резистентности в не-B подтипах важен для сохранения вариантов лечения.