Журнал лекарственного метаболизма и токсикологии
Открытый доступ

Абстрактный

Новые ассоциации полиморфизма ALDH2*2 с восприимчивостью к заболеваниям

Дженнифер Гулднер, Кристи Сэйес, Эрика Абель и Эрика Брюс

Этанол метаболизируется алкогольдегидрогеназой (АДГ) в ацетальдегид, а затем необратимо окисляется альдегиддегидрогеназой (АЛДГ) до нетоксичного ацетата. У людей, экспрессирующих вариант фермента ALDH2*2, скорость превращения ацетальдегида в ацетат снижается, что приводит к покраснению, тошноте и тахикардии из-за повышенного уровня ацетальдегида в крови. Вариант ALDH2*2 имеет пониженную аффинность связывания кофермента НАД+, что приводит к пониженной способности к клиренсу ацетальдегида. Этот полиморфизм вызван заменой глутамата на лизин в положении 487 в каталитическом активном центре ALDH2, что приводит к влиянию на активность субъединицы и четвертичного комплекса. Аллели ALDH2*2 доминируют над ALDH2*1 и, следовательно, как ожидается, способствуют образованию неактивных гетеротетрамеров со сниженной ферментативной активностью как у гомозиготных, так и у гетерозиготных людей. Следовательно, более высокая восприимчивость к различным заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера, остеопороз и острый коронарный синдром, была связана с носителями ALDH2*2. Кроме того, полиморфизм, по-видимому, влияет на эффективность глицерилтринитрата (GTN), препарата, предназначенного для лечения ишемической болезни сердца, у носителей аллелей ALDH2*2. Однако считается, что полиморфизм обеспечивает защитный эффект от алкоголизма, поскольку побочные эффекты накопления ацетальдегида нежелательны. Дисульфирам, препарат, исторически используемый для лечения алкогольной зависимости, вызывает те же нежелательные физиологические эффекты, что и вариантный фермент у неносителей, путем ингибирования нормального функционирования фермента ALDH2.