Журнал клинической и клеточной иммунологии
Открытый доступ

Абстрактный

Эндогенные тетрапирролы влияют на реакцию лейкоцитов на липополисахарид в крови человека: доклинические данные, демонстрирующие противовоспалительный потенциал биливердина

Кавита Бишт, Йенс Тампе, Сесилия Шинг, Бхавиша Бакрания, Джеймс Вайнерлс, Джон Фрейзер, Карл-Хайнц Вагнер и Эндрю К. Балмер

Сепсис связан с аномальной иммунной функцией хозяина в ответ на воздействие патогена, включая эндотоксин (липополисахарид; ЛПС). Цитокины играют решающую роль в индукции и разрешении воспаления при сепсисе. Поэтому основной целью данного исследования было изучение эффектов эндогенных тетрапирролов, включая биливердин (БВ) и неконъюгированный билирубин (НБ) на индуцированные ЛПС цитокины в крови человека. Биливердин и НБ являются побочными продуктами катаболизма гема и обладают сильным цитопротекторным, антиоксидантным и противовоспалительным действием. В настоящем исследовании цельная человеческая кровь с добавлением БВ и без него инкубировалась в присутствии или в отсутствие ЛПС в течение 4 и 8 часов. После этого цельная кровь была проанализирована на предмет экспрессии генов и белков цитокинов, включая ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО, ИФН-γ, ИЛ-1Ра и ИЛ-8. Биливердин (50 мкМ) значительно снизил опосредованную ЛПС экспрессию генов IL-1β, IL-6, IFN-γ, IL-1Ra и IL-8 ( P <0,05). Кроме того, БВ значительно снизил индуцированную ЛПС секрецию IL-1β и IL-8 ( P <0,05). Образцы сыворотки от людей и крыс Ганна дикого типа и с гипербилирубинемией также использовались для оценки связи между циркулирующим билирубином и экспрессией/продукцией цитокинов. Значимые положительные корреляции между исходными концентрациями UCB в крови человека и опосредованной ЛПС экспрессией генов IL-1β (R = 0,929), IFN-γ (R = 0,809), IL-1Ra (R = 0,786) и IL-8 (R = 0,857) наблюдались в образцах крови (все P <0,05). Эти данные подтверждаются повышением базовых концентраций IL-1β у крыс Gunn с гипербилирубинемией ( P < 0,05). Образцы крови также исследовались на экспрессию рецептора комплемента-5 (C5aR). Стимуляция крови LPS снижала экспрессию гена C5aR (P < 0,05). Обработка крови одним BV и в присутствии LPS имела тенденцию к снижению экспрессии C5aR ( P = 0,08). Эти данные указывают на то, что добавленный BV ингибирует реакцию человеческой крови на LPS ex vivo . Однако, как ни удивительно, базовый UCB был связан с повышенной воспалительной реакцией на LPS. Это первое исследование, изучающее эффекты BV в доклинической модели воспаления у человека, и предполагает, что BV может представлять собой противовоспалительную мишень для предотвращения воспаления, опосредованного LPS in vivo .