Журнал противовирусных и антиретровирусных препаратов
Открытый доступ

Абстрактный

Разработанные катионные антимикробные пептиды, содержащие мотивы взаимодействия с холестерином для воздействия на вирусные оболочки

Мэри Л. Хасек, Джонатан Д. Стекбек, Бертони Деслуш, Джоди К. Крейго и Рональд К. Монтеларо

В последние десятилетия были предприняты усилия по рациональному проектированию антимикробных пептидов (AMP) для использования в качестве альтернативных антимикробных терапевтических средств. Разработанный de novo катионный антимикробный пептид (eCAP) WLBU2 представляет собой пептид из 24 остатков, состоящий из аргинина, триптофана и валина, вычислительно секвенированный для формирования оптимизированной амфипатической спирали. Предполагается, что антимикробная активность WLBU2 будет проявляться через взаимодействие пептида с липидными мембранами, что приведет к разрушению бислоя. Антибактериальная активность WLBU2 была продемонстрирована против широкого спектра устойчивых к антибиотикам грамположительных и грамотрицательных бактерий. Было показано, что природные антимикробные пептиды инактивируют оболочечные вирусы, хотя и при более высоких концентрациях пептида, чем требуется для уничтожения бактерий. В то время как вирусные оболочки не имеют того же отрицательного поверхностного заряда, который, как предполагается, является основой антибактериальной активности WLBU2, большинство мембран вирусов млекопитающих обогащены холестерином по сравнению с клетками-хозяевами. На основании этой структурной особенности WLBU2 был модифицирован путем добавления мотивов консенсуса аминокислот распознавания холестерина (CRAC) для повышения противовирусной активности против оболочечных вирусов млекопитающих. Модифицированные CRAC пептиды WLBU2 были протестированы против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гриппа А и вируса денге (DENV) для оценки противовирусной активности против вирусов с заметно различающимися уровнями воздействия поверхностных липидов и против клеток млекопитающих для оценки потенциальной цитотоксичности. Противовирусная активность была усилена мотивом CRAC и продемонстрировала самую высокую эффективность против DENV и самую низкую против ВИЧ, обратно пропорционально уровню воздействия поверхностной мембраны. Эти исследования впервые выявили неожиданный спектр активности сконструированных пептидов против широкой группы различных целевых вирусов с существенно различающимся составом мембраны и указывают на способность модификации мотива CRAC усиливать противовирусную активность.