Журнал лекарственного метаболизма и токсикологии
Открытый доступ

Абстрактный

Оценка чувствительности HL-ICO к гепатотоксикантам: значение для оценки токсичности in vitro

Джон Симпсон

Новые разработки в области тестирования токсичности in vitro направлены на
удовлетворение потребности в надежной
оценке безопасности на основе человека при разработке лекарств. Термин «внутрипеченочные
холангиоцитарные органоиды» (ICO) относится к
модели заболевания in vitro для регенеративной медицины, которая разрабатывается от донора.
Здесь мы исследовали экспрессию и активность генов,
вовлеченных в метаболизм лекарственных средств, существенный фактор
токсичности, вызванной лекарственными средствами, и воздействие
известных гепатотоксикантов на гепатоцитоподобные ICO (HLICO) с целью изучения
потенциала HL-ICO в тестировании токсичности in vitro. С точки зрения
экспрессии CYP3A4 метаболизм лекарственных средств HL-ICO был эквивалентен
метаболизму профилактических медицинских служб (PHHs) и
HepaRGs, в то время как другие ферменты, такие как CYP2B6 и CYP2D6,
были выражены на более низких уровнях. Значения EC50 для ацетаминофена
также были рассчитаны в HL-ICOs (24,0–26,8 мМ), троглитазоне
(23,1–90,8 М), диклофенаке (475,5–500 М), пергексилине (9,7–31,5
М) и вальпроевой кислоте (>10 мМ). При воздействии гепатотоксикантов
HL-ICOs имели значения EC50, которые были эквивалентны
значениям PHH и HepaRGs, хотя они были менее восприимчивы
к ацетаминофену. Для правильного определения
потенциала HL-ICOs при оценке токсичности in vitro требуется большее
понимание активности ферментов и транспортеров в
метаболизме лекарств в HL-ICOs и воздействие более крупной химической
коллекции.