Разработка лекарств: открытый доступ
Открытый доступ

Абстрактный

Метод непрерывной переоценки с поправкой на экспозицию (EACRM) — адаптивный дизайн, включающий время до наступления токсичности для исследований по определению дозы на первой фазе.

Ци Икс, Мунасингхе В, Хосман Б, Чиу Ю и

Нахождение максимально переносимой дозы (МПД) является наиболее важной основной целью для исследований онкологии фазы I. Воздействие препарата и токсическое событие являются двумя компонентами, необходимыми для характеристики МПД. Испытания фазы I в настоящее время требуют лечения нескольких субъектов на многочисленных уровнях доз, причем многие из этих субъектов получают дозы препарата при меньших, чем прогнозируемая эффективная экспозиция. Кроме того, эти исследования используют предопределенные, пошаговые приращения доз, что может привести к неточным прогнозам МПД. Улучшения традиционных адаптивных схем определения дозы для получения более точной информации о степени воздействия и времени до события, с более динамичным набором для обеспечения лучшего принятия решений необходимы и были в центре внимания предыдущих опубликованных усилий. EACRM динамически расширяет традиционные адаптивные схемы определения дозы, включая события токсичности, ограничивающей дозу (DLT), а также информацию о событии от каждого пациента. Была разработана модель ускоренного времени отказа с некоторыми изменениями для обновления времени до DLT для субъектов, которые не завершили весь период оценки DLT в определенный момент времени. Моделирование при различных допущениях показало, что EACRM показала такие же или лучшие результаты, чем традиционный дизайн 3+3 при определении MTD, а также превзошла дизайн 3+3 по другим важным рабочим характеристикам, таким как продолжительность исследования, количество субъектов, прошедших лечение выше MTD, и общее количество субъектов.