Журнал наномедицинских и биотерапевтических открытий
Открытый доступ

Абстрактный

Наночастицы, содержащие флурбипрофен, могут преодолевать первичный свиной гематоэнцефалический барьер in vitro, снижая нагрузку амилоида-β 42

Юлия Стаб, Явор Златев, Бастиан Раудсус, Сабрина Мейстер, Клаус У Петрзик, Клаус Лангер, Хаген фон Бризен и Сильвия Вагнер

Повышенный уровень амилоида-β42 (Aβ42) в мозге, как ожидается, вызывает

Болезнь Альцгеймера

(AD). Таким образом, снижение Aβ42 является краеугольным камнем в разработке причинных лекарств. Тем не менее, многие перспективные вещества не прошли клинические испытания, поскольку достичь целевого органа in vivo сложно. Мозг защищен гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), который защищает большинство молекул для поддержания гомеостаза мозга. Направленные на мозг наночастицы являются одним из успешных инструментов для обхода этой проблемы: действуя как троянские кони, они переносят встроенные лекарства через ГЭБ для лечения расстройств мозга. Здесь флурбипрофен, модулятор γ-секретазы, был встроен в наночастицы полимолочной кислоты (PLA). Мы проверили, влияют ли загруженные лекарством наночастицы на целостность нашей усовершенствованной модели ГЭБ in vitro, с помощью измерений трансэндотелиального электрического сопротивления и анализов проницаемости, а также исследовали взаимодействие наночастиц и клеток с помощью проточной цитометрии и конфокальной лазерной сканирующей микроскопии. Кроме того, мы оценили способность переносить лекарства с помощью высокоэффективной жидкостной

хроматография

и биологическую эффективность встроенного препарата в ИФА с обнаружением Aβ42. Мы также проверили жизнеспособность клеток модели AD с помощью анализа жизнеспособности клеток. После добавления наночастиц, загруженных флурбипрофеном, в отсек крови модели Transwell® препарат можно было обнаружить в отсеке мозга, где он вызывал эффект снижения Aβ42. Флурбипрофен из наночастиц проникал через ГЭБ, не нарушая целостности барьера, тогда как свободный препарат был высокоцитотоксичным и разрушал барьер. Связывание лиганда

аполипопротеин

E3 к наночастицам увеличил клеточный захват. Следовательно, мы ожидаем еще более выраженного эффекта снижения Aβ42 для модифицированных аполипопротеином наночастиц, загруженных флурбипрофеном. В заключение, мы обеспечили транспортировку труднопроницаемого препарата через усовершенствованную модель ГЭБ in vitro, открыв возможности в лечении и профилактике болезни Альцгеймера и других заболеваний мозга. Используя первичную модель свиного ГЭБ, которая демонстрирует превосходные барьерные характеристики, мы показываем, что наночастицы, загруженные флурбипрофеном, снижают нагрузку Aβ42, не нарушая барьерную функцию.