Микобактериальные заболевания
Открытый доступ
ISSN: 2161-1068
ISSN: 2161-1068
Прити Саксена1*, Самир Гири1, Амриш Парвез1, Горкха Радж Гири1, Шивендра Пратап2, Моника Кумари1, Абхиручи Кант2, Рену Бишт1 и Венгадесан Кришнан2
Микобактериальный патогенез характеризуется липидными поликетидами, которые украшают клеточную оболочку и опосредуют инфекцию. Однако факторы, опосредующие персистенцию, остаются в значительной степени неизвестными. Динамическое ремоделирование клеточной стенки может способствовать различным патогенным фазам. Недавние исследования выявили участие поликетидсинтаз III типа (PKS) в изменениях клеточной стенки у нескольких бактерий. Сравнительный анализ генома выявил несколько генов pks III типа у микобактерий. Геном Mycobacterium marinum содержит четыре pkss III типа, которые группируются в три геномных кластера pks. mmar_2470 и mmar_2474 образуют кластер с другими pkss I типа, в то время как mmar_2190 группируется с генами для нескольких модификаторов поликетидов. Интересно, что эти уникальные геномные кластеры pks сохраняются исключительно у патогенных видов. Анализы бесклеточного восстановления и масс-спектрометрические анализы высокого разрешения выявили способность этих белков принимать различные субстраты монокарбоксил-КоА и расширяться с помощью дикарбоксил-КоА-удлинителей для биосинтеза палитры поликетидных метаболитов. Белки MMAR_2470 и MMAR_2474 использовали два разных удлинителя для биосинтеза метилированных поликетидных продуктов, в то время как MMAR_2190 производил неметилированные метаболиты. Трехмерный структурный анализ для MMAR_2190 выявил отчетливое каталитическое функционирование, регулируемое вращательной гибкостью ключевых аминокислот активного центра. Функциональные исследования в гетерологичном штамме микобактерий показали, что эти белки жизненно важны для выживания микобактерий в стационарных биопленках. Наше исследование дает новое представление о функциональной значимости PKS типа III, сохраняющихся у патогенных видов микобактерий, и определяет механистически важные позиции остатков, которые можно модулировать для создания репертуара необычных биологически активных поликетидов типа III.