Журнал лекарственного метаболизма и токсикологии
Открытый доступ

Абстрактный

Цитотоксичность гемцитабина: взаимодействие оттока и дезаминирования

Дэн Рудин, Лян Ли, Нифанг Ню, Кришна Р. Калари, Джудит А. Гилберт, Мэтью М. Эймс и Ливэй Ван

Гемцитабин — аналог цитидина, используемый при лечении различных солидных опухолей. Мало что известно о том, как гемцитабин и его метаболиты транспортируются из клеток. Мы приступили к изучению оттока гемцитабина и возможных последствий этого процесса в раковых клетках. Мы наблюдали отток гемцитабина и его дезаминированного метаболита, 2',2'-дифтордезоксиуридина (dFdU), с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС) после лечения гемцитабином. Неселективное ингибирование транспорта ABCC пробенецидом значительно увеличило внутриклеточные концентрации dFdU, при этом аналогичная тенденция наблюдалась с верапамилом, неселективным ингибитором транспорта ABCB1 и ABCG2. Ни пробенецид, ни верапамил не изменили внутриклеточные уровни гемцитабина после ингибирования дезаминирования тетрагидроуридином, что говорит о том, что отток dFdU, но не гемцитабина, был опосредован транспортерами ABC. Анализы MTS показали, что пробенецид повысил чувствительность к гемцитабину. В то время как dFdU показал небольшую цитотоксичность, внутриклеточное накопление dFdU ингибировало цитидиндезаминазу, что привело к повышению уровня гемцитабина и усилению цитотоксичности. Снижение ABCC3, ABCC5 или ABCC10 по отдельности не привело к значительному повышению чувствительности к гемцитабину, что говорит об участии нескольких транспортеров. Подводя итог, опосредованный ABCC отток может способствовать резистентности к гемцитабину за счет повышенного оттока dFdU, что позволяет продолжить дезаминирование гемцитабина. Для устранения резистентности к гемцитабину, опосредованной оттоком, может потребоваться широкомасштабное ингибирование оттока.