Достижения в области генной инженерии
Открытый доступ
ISSN: 2169-0111
ISSN: 2169-0111
Tonggang Qi
Панкреатическая протоковая аденокарцинома (PDAC) остается одной из самых уничтожающих инфекций с 5-летним показателем выживаемости менее 6%, новые и эффективные процедуры для борьбы с этой болезнью являются настоятельной необходимостью. Мы уже продемонстрировали, что поддержание силы очагового протеома может быть важной системой для зависимых онкогенов для поддержания выживаемости злокачественных клеток роста через различные сигнальные пути, и мгновенная потеря части мимолетных особей из очагового протеома может быть непосредственной целью быстрой апоптотической реакции или интенсивного апоптоза после интенсивного препятствия зависимым онкогенам в клетках заболевания. В этом исследовании мы исследовали, может ли подавление комбинации белка напрямую с гомохаррингтонином (HHT) спровоцировать интенсивный апоптоз в клетках злокачественности поджелудочной железы за счет быстрого потребления различных мимолетных основных особей из очагового протеома, модели PSMD11 (26S протеасома не-АТФаза административная субъединица 11). Было показано, что, несмотря на то, что HHT может подавлять размножение и развитие клеток MiaPaCa-2 и PANC-1 в периодическом и частичном подчиненном режиме, только часть клеток злокачественного роста поджелудочной железы может быть инициирована для уничтожения посредством интенсивного апоптоза. Роботизированные исследования показали, что HHT может инициировать быстрое объединение белков PSMD11 посредством включения сигнального пути MEK1/ERK1/2 в клетках злокачественного роста поджелудочной железы. Торможение пути MEK1/ERK1/2 сорафенибом может улучшить цитотоксичность HHT in vitro и в наследственно спроектированной мышиной модели злокачественности поджелудочной железы. Эти результаты свидетельствуют о том, что быстрое включение PSMD11 или других интенсивных ингибиторов апоптоза посредством активации сигнального пути MEK1/ERK1/2 может быть одной из важных устойчивых систем, которая может помочь клеткам злокачественной опухоли поджелудочной железы сохранять стратегическую дистанцию от интенсивного апоптоза, это может иметь критические последствия для целенаправленного лечения аденокарциномы протоков поджелудочной железы.
Несмотря на то, что основным эффективным методом лечения злокачественных новообразований поджелудочной железы является тщательная резекция с последующей лучевой и химиотерапией, более 80% пациентов с заболеваниями поджелудочной железы испытывают побочные эффекты метастатической опухоли реформистского района, которая является неоперабельной на момент постановки диагноза.13, 14 Задняя часть поджелудочной железы, расположенная рядом с желчным протоком, двенадцатиперстной кишкой, чревным сплетением, основным брыжеечным путем питания и входной веной, делает исследование чрезвычайно сложным. Впоследствии клинические проявления злокачественного роста поджелудочной железы, часто называемого «тихим палачом», обычно бывают посредственными до тех пор, пока новообразование не перейдет в серьезную стадию, примером которой является метастатическое распространение в территориальные лимфатические узлы, печень, брюшную полость и — реже — в легкие, кости или мозг.1, 2 Поэтому идентификация начальной стадии и ее завершение имеют важное значение для улучшения темпов смерти от этого заболевания.15 Важно, что семейные родственники по злокачественным новообразованиям поджелудочной железы могут стать основными реципиентами новых диагностических методов и факторов риска, поскольку они, как известно, подвержены высокому риску развития заболевания.
Идея «порабощения онкогенов», термин, введенный Бернардом Вайнштейном,26 намекает на основное чудо, что опухолевые клетки, несмотря на поразительное количество их наследственных аномалий, создают контролируемую зависимость от определенного онкогенного пути для их постоянной выносливости и расширения. Таким образом, опухолеобразующие клетки удивительно часто теряют способность инициировать выборные падения, которые регулярно проявляются в равной степени. Таким образом, несмотря на то, что инактивация обычного партнерского пути в клетках дикого типа может обычно переноситься без существенных последствий, злокачественные клетки (которые характерно менее универсальны) часто заметно реагируют на инактивацию своего зависимого пути. Интенсивные последствия этого нерегулярного качества больных клеток заключаются в том, что блокирование жизненного пути, от которого они зависят, должно эффективно влиять на трансформированные клетки, сохраняя при этом обычные, независимые клетки. Этот вид жизнеспособного дискриминационного движения является идеальной характеристикой любого эффективного специалиста по борьбе с раком. Развивающийся набор информации о необычных метаболических путях, запутавшихся в этиологии заболеваний, в настоящее время предполагает, что постоянно накапливающиеся изменения и эпигенетические аномалии в свойствах, кодирующих основные химические вещества явных метаболических путей, являются основными сторонниками онкогенной компульсии при многочисленных видах рака.27, 28 В этом аудите мы изучаем искажения в путях трансдукции знаков, которые, как было обнаружено, связаны с метаболическим переосмыслением измененных неоплазм поджелудочной железы (рисунки 1 и 2).2). Понимание этих основных цепей, которые могут быть ахиллесовой точкой опухолей поджелудочной железы, может приблизить нас к раскрытию новых направлений, которые будут способствовать улучшению эффективных методов лечения злокачественных новообразований поджелудочной железы.
Различные исследования выявили приземленную часть свободы действий в создании методов лечения против вызывающего привыкание гликолитического пути с целью уничтожения злокачественных клеток поджелудочной железы. Поскольку гликолиз можно разделить на две стадии: (I) предварительная стадия (или стадия «энергетического предприятия»), на которой поглощаются два атома АТФ и одна частица глюкозы является частью, и (ii) стадия сбора (или стадия «результата»), на которой энергия выделяется в виде четырех частиц АТФ – ингибиторы явных гликолитических химикатов могут быть разделены по мере необходимости. Впоследствии, например, ингибиторы HK, первого гликолитического химиката, который фосфорилирует глюкозу для создания глюкозо-6-фосфата, вмешиваются в предварительную стадию, в то время как ингибиторы последнего гликолитического соединения LDHA, которое катализирует обратимую реакцию изменения пирувата в лактат в сочетании с повторным использованием NAD+, отменяют стадию гликолитического сбора. Исследования, идентифицированные с предварительной гликолитической стадией, показали сильное враждебное гликолитическое воздействие эверолимуса, простого рапамицина, на панкреатические клетки Panc-1 человека. Ограничение его движения в мышиной модели панкреатического заболевания либо FX11, небольшим ингибитором частиц LDHA, либо нокдауном siRNA, вызывает закрытие гликолиза, снижение АТФ и критическое принятие окислительного стресса.52 Важно, что гликолитическая баррикада заканчивается препятствием развитию опухоли панкреатических клеток.