Журнал лейкемии
Открытый доступ

Абстрактный

Распределение генотипов вариантов дигидрофолатредуктазы и их роль в восприимчивости к острому лимфобластному лейкозу в индийской популяции: экспериментальный и вычислительный анализ

Сунита Кодидела, Суреш Чандра Прадхан, Джаяраман Мутхукамаран, Бисваджит Дубаши, Тереза ​​Сантос-Сильва и Дебдатта Басу

Цели: Установить частоты аллелей и генотипов вариантов дигидрофолатредуктазы (DHFR) -317A>G и -680C>A в популяции Индии, найти связь этих вариантов с риском острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и проанализировать влияние несинонимичных SNP (nsSNP) и вариантов 3'-нетранслируемой области (3'UTR) гена DHFR на его структуру и функцию с использованием инструментов in-silico.
Методы: Для исследования были набраны в общей сложности 235 неродственных здоровых добровольцев (контроль) и 127 пациентов с ОЛЛ (случаи). ДНК извлекали из периферических лейкоцитов. Генотипирование полиморфизмов DHFR проводили с помощью ПЦР в реальном времени. Мы исследовали вредное влияние nsSNP и вариантов в 3'UTR гена DHFR с помощью вычислительных платформ.
Результаты: В настоящем исследовании частота аллелей DHFR -317G и -680 A составила 33,3% и 59,8% соответственно. Изученные варианты DHFR (rs408626 и rs442767) не представляли значительного риска для ОЛЛ. Анализ insilico показал, что три nsSNP потенциально влияют на структуру, функцию и активность белка DHFR. Было обнаружено, что четыре сайта связывания микроРНК сильно затронуты из-за 3'UTR SNP. Кроме того, моделирование стыковки показало, что порядок связывающей аффинности метотрексата по отношению к нативной и всем трем мутантным формам DHFR следующий: D153V (rs121913223)>нативной>G18R (rs61736208)>D187Y (rs200904105).
Заключение: Это первое исследование, в котором сообщается о нормативном распределении генотипов вариантов DHFR в индийской популяции, а также сообщается, что варианты DHFR (-317A>G и -680C>A) не несут потенциального риска развития ОЛЛ. Существуют межэтнические различия в распределении генотипов вариантов DHFR, и это может привести к вариабельности терапевтического ответа на субстраты DHFR. Анализ последовательности белка показал, что rs200904105 влияет на процесс фосфорилирования (посттрансляционную модификацию) DHFR, а моделирование стыковки показало, что метотрексат имеет более высокое сродство к мутантной форме rs121913223. Поэтому необходимы исследования для изучения клинического воздействия этих вариантов в индийской популяции.