Журнал наномедицинских и биотерапевтических открытий
Открытый доступ

Абстрактный

Клон-5, индуцируемый перекисью водорода, опосредует положительную обратную связь ROS-JNK-c-jun для прогрессирования ГЦК

Вэнь-Шэн Ву

Плохой прогноз гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) обусловлен высокой частотой рецидивов, в основном вызванных внутрипеченочными метастазами. Hic-5 (клон-5, индуцируемый перекисью водорода), который принадлежит к суперсемейству паксиллина, может стимулироваться многими метастатическими факторами, включая трансформирующий фактор роста (TGFβ) и фактор роста гепатоцитов (HGF), которые дополнительно регулируют эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП), миграцию и инвазию. Молекулярные механизмы, с помощью которых Hic-5 запускает ЭМП и прогрессирование опухоли, по-видимому, тесно связаны с его влиянием на передачу сигнала. Наш недавний отчет показал, что Hic-5 не только может быть плохим прогностическим маркером для ГЦК, но и служит медиатором сигнального пути реактивных форм кислорода (ROS)-c-jun-N-терминальной киназы (JNK) для прогрессирования ГЦК. Примечательно, что Hic-5, по-видимому, локализуется как выше, так и ниже каскада ROS-JNK. В нашем недавнем исследовании был установлен более полный путь положительной обратной связи Hic-5-ROS-JNK. В частности, Hic-5 может взаимодействовать с регуляторами НАДФН-оксидазы, такими как Rac-1, Traf4 и нерецепторной тирозинкиназой (Pyk2), для активации НАДФН-оксидазы и генерации ROS, что приводит к фосфорилированию JNK и транскрипционной активации Hic-5, опосредованной c-jun/AP-4. Таким образом, индуцированный Hic-5, в свою очередь, повторно активирует каскад сигналов ROS-JNK. Эта цепь положительной обратной связи необходима для повышения мезенхимальных транскрипционных факторов, таких как Snail, Zeb1 и фермент деградации матрикса MMP9, и снижения эпителиального маркера E-кадгерина (рис. 1). В настоящее время выясняются недостающие звенья как в восходящем, так и в нисходящем пути Hic-5-НАДФН-оксидазы-ROS-JNK-c-jun. Более того, изучается, может ли нокдаун Hic-5 in vivo замедлить прогрессирование HCC у мышей SCID. Наше исследование поможет разработать более эффективную целевую терапию, направленную на Hic-5 против HCC.