Журнал клинической и клеточной иммунологии
Открытый доступ

Абстрактный

Иммуносупрессия, опосредованная миелоидными и лимфоидными иммунными клетками в микроокружении опухоли, способствует прогрессированию рака щитовидной железы, вызванному потерей HrasG12V и Pten

Ли Энн Джолли, Николь Массолл и Эме Т. Франко

Рак щитовидной железы является наиболее распространенным эндокринным злокачественным заболеванием и, по прогнозам, станет 4 ^-м наиболее часто диагностируемым видом рака к 2030 году. Примерно половина фолликулярных карцином щитовидной железы (FTC) содержит генетические изменения в членах семейства RAS. Кроме того, болезнь Каудена, которая характеризуется потерей PTEN, предрасполагает к развитию FTC у людей. Мы показали, что тиреоспецифическая экспрессия Hras ^G12V на эндогенных уровнях и инактивация Pten ( мыши Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre ) приводит к развитию FTC, которые близко повторяют заболевание человека, с полной пенетрантностью в течение одного года. У пациентов FTC метастазируют через кровоток в отдаленные места, часто в легкие, кости и мозг. Первой целью исследования было определить, развились ли у этих мышей метастазы de novo в соответствующие места. Действительно, спонтанное метастазирование в легкие наблюдалось у 56% мышей Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre . Затем мы попытались идентифицировать клеточные компоненты в микроокружении опухоли (TME) FTC, которые способствуют прогрессированию опухоли и метастазированию, с помощью анализа FACS. Удивительно, но было обнаружено большое количество иммунного инфильтрата. Опухоли щитовидной железы Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre состояли из 68,5 ± 11,79% клеток CD45+, что резко контрастирует с щитовидными железами дикого типа (WT), которые состояли из 17,6% клеток CD45+. Кроме того, 53,1 ± 10,9% клеток CD45+ из опухолей щитовидной железы Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre были миелоидного происхождения (CD11b ⁺ ), состоящими из макрофагов (F4/80 ⁺ Gr-1 ^- ) и миелоидных супрессорных клеток (F4/80 ^- Gr-1 ⁺ ). Кроме того, опухоли Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPOcre содержали клетки, положительные по Аргиназе-1, что было определено иммуногистохимическим анализом, что подтверждает иммуносупрессивный ТМЭ в опухолях щитовидной железы Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre . Затем мы оценили, были ли рекрутированы цитотоксические (CD8 ⁺ ) или хелперные Т-клетки (CD4 ⁺ ) в опухоли Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre . Большинство Т-клеток в этих опухолях были дважды положительными по CD4 и CD25, маркерам иммуносупрессивных регуляторных Т-клеток (T _reg ). Кроме того, мы идентифицировали Foxp3-позитивные клетки с помощью иммуногистохимического анализа опухолевых срезов, что указывает на функциональный супрессорный Т- _{регулятор}фенотип in vivo . Линии опухолевых клеток Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre показали повышенную секрецию SDF-1, I-TAC, CCL9/10 и MCP5, цитокинов, которые, как сообщалось, играют прямую роль в хемотаксисе иммунных клеток и, таким образом, могут способствовать повышенному набору миелоидных и лимфоидных клеток в опухолях Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre . Эти исследования являются первыми, которые идентифицируют и предполагают взаимодействие между опухолевыми клетками и иммунными клетками в прогрессировании рака щитовидной железы, управляемом Ras, что, как мы надеемся, приведет к разработке более эффективных терапевтических подходов для агрессивных форм рака щитовидной железы, нацеленных на TME.