Журнал клинической и клеточной иммунологии
Открытый доступ

Абстрактный

Активация иммунопротеасомы во время раннего противовирусного ответа в β-клетках поджелудочной железы мышей: новые сведения о генерации аутоантигенов при диабете I типа?

Вике Фройденбург, Мадхав Гаутам, Прадипта Чакраборти, Джаред Джеймс, Дженнифер Ричардс, Элисон С Сальватори, Аарон Болдуин, Джилл Шривер, Р. Марк Л. Буллер, Джон А. Корбетт и Дорота Сковира

Диабет 1 типа возникает в результате аутоиммунного разрушения инсулин-продуцирующих β-клеток поджелудочной железы. Иммунопротеасома, версия протеасомы, которая сотрудничает с активатором 11S/PA28 для генерации иммуногенных пептидов для презентации молекулами MHC класса I, давно участвует в возникновении заболевания, но мало что известно о функции и регуляции иммунопротеасомы в β-клетках поджелудочной железы. Интересное понимание этих вопросов получено из недавнего анализа иммунопротеасомы, экспрессируемой в β-клетках поджелудочной железы во время ранней противовирусной защиты, опосредованной интерфероном β (IFNβ), IFN типа I, участвующим в индукции диабетического состояния в моделях человека и животных. Используя мышиные островки и линию клеток инсулиномы MIN6, Фрейденбург и др. обнаружили, что IFNβ стимулирует экспрессию иммунопротеасомы и активатора 11S/PA28 способом, принципиально схожим с классическим иммуноиндуктором IFNγ, с похожими сроками накопления и снижения мРНК; схожая транскрипционная активация, опосредованная в первую очередь IRF1 и схожими уровнями мРНК и белка. Более того, ни IFNβ, ни IFNγ не изменяли экспрессию регулярных протеолитических субъединиц и не предотвращали их включение в протеолитические ядра. В результате иммунопротеасомы имели стохастические комбинации иммунных и регулярных протеолитических участков, что, вероятно, увеличило бы вероятность образования уникальных иммуногенных пептидов. Однако иммунопротеасомы активировались 11S/PA28 только в условиях истощения АТФ. Механизм, который предотвращает активацию иммунопротеасомы при высоких уровнях АТФ, ранее не был описан и может иметь важное регуляторное значение, поскольку он может подавлять генерацию иммуногенных пептидов по мере накопления клетками иммунопротеасомы и 11S/PA28, и активировать обработку антигена только при падении уровня АТФ. Мы обсуждаем значение этих новых открытий для связи между ранним противовирусным ответом и началом диабета 1 типа.