Иммунные исследования
Открытый доступ

Абстрактный

Прогнозирование иммуногенных эпитопов Т-клеток для HLA-DQ8 in silico

Javed Mohammed Khan, Gaurav Kumar, Shoba Ranganathan

Предыстория
d Аллели HLA-DQ участвуют в патогенезе реакций гиперчувствительности и аутоиммунных расстройств, при этом HLA-DQ8 ассоциируется с несколькими аутоиммунными расстройствами человека. Ограниченный успех был достигнут с использованием вычислительных методов на основе последовательностей для прогнозирования эпитопов Т-клеток, ограниченных HLA-DQ8, в то время как точность и эффективность недавно разработанных моделей на основе структуры должны быть улучшены.
Результаты
Мы описываем комбинированный подход на основе структуры для прогнозирования эпитопов Т-клеток, ограниченных DQ8, с использованием недавно разработанного быстрого и точного протокола стыковки, pDOCK, и кластеризации интерфейсов связывания pMHC на основе молекулярного поверхностного электростатического потенциала (MSEP). Модель прогнозирования была тщательно обучена, протестирована и проверена с использованием экспериментально подтвержденных связывающих и несвязывающих пептидов DQ8. Высокая точность прогнозирования связывания MHC подтверждается независимыми экспериментальными данными (средняя площадь под кривой ROC или средний AROC>0,94). Наша модель также правильно предсказывает все регистры связывания и известные активаторы Т-клеток с положительным прогностическим значением (PPV) 0,91 или 91%. Мы также изучили паттерны связывания пептидов, связывающих DQ8, и подтвердили существование пептидных эпитопов, которые не соответствуют консенсусным мотивам связывания пептидов DQ8.
Выводы
Мы разработали модель, которую можно успешно применять в качестве общего протокола для легкой in silico идентификации пептидов, связывающих HLA-DQ8, и, следовательно, потенциальных эпитопов Т-клеток DQ8. Таким образом, текущая модель применима для скрининга потенциальных кандидатов на вакцины из пептидов, связывающих DQ8, независимо от консенсусных мотивов связывания пептидов или последовательностей. Мы также проиллюстрировали эффективное различение различных категорий связывателей от несвязывающих, а также различных категорий агонистов pMHC от неагонистов, при этом точно предсказывая регистры связывания пептидов, ограниченных DQ8. Этот комбинированный подход предоставляет набор чувствительных и специфичных вычислительных инструментов для облегчения высокопроизводительного скрининга пептидов для иммунотерапевтических применений, таких как контроль аллергических и аутоиммунных реакций.