Журнал клинической и клеточной иммунологии
Открытый доступ

Абстрактный

Повышенная активность киназы IRAK-4 при болезни Альцгеймера; ингибитор IRAK-1/4 I предотвращает секрецию провоспалительных цитокинов, но не захват бета-амилоида первичной человеческой глией

Йерун Дж. М. Хуземанс, Элиза С. ван Хаастерт, Сандра Д. Малдер, Генриетта М. Нильсен, Роберт Веерхейс, Роб Руйтенбек, Аннемике Дж. М. Роземюллер, Рит Хилхорст и Саския М. ван дер Вис

Болезнь Альцгеймера (БА) характеризуется отложением амилоида-β (Aβ), который связан с нейровоспалительной реакцией, включающей микроглию и астроциты. Эта нейровоспалительная реакция оказывает пагубное воздействие на прогрессирование заболевания, но также имеет полезную функцию по удалению избытка Aβ. Микроглия и астроциты участвуют в клиренсе Aβ из мозга, но нейровоспаление также способствует нейродегенерации. Чтобы определить пути передачи сигнала, критически вовлеченные в БА, мы проанализировали ткань человеческого мозга с помощью профилирования активности протеинкиназы. Мы выявили повышенную активность киназы 4, ассоциированной с рецептором интерлейкина 1 (IRAK-4), при БА по сравнению с контрольной тканью мозга. IRAK-4 является компонентом пути передачи сигнала, который функционирует ниже по течению от Toll-подобных рецепторов и рецептора интерлейкина-1. Иммуногистохимический анализ ткани человеческого мозга выявил наличие IRAK-4 в астроцитах и ​​микроглии. Количественное определение IRAK-4 и фосфорилированной формы IRAK-1, специфического субстрата для IRAK-4, выявило повышенную экспрессию и активность IRAK-4 при БА. Интересно, что ингибитор IRAK-1/4 I снижает секрецию моноцитарного хемотаксического белка-1 (MCP-1), индуцированную липополисахаридом, первичной микроглией человека и секрецию MCP-1 и интерлейкина 6, индуцированную интерлейкином-1β, первичными астроцитами человека. Напротив, поглощение Aβ астроцитами и микроглией не зависит от ингибирования IRAK-1/4. Наши данные показывают, что активность протеинкиназы IRAK-4 увеличивается при БА, а селективное ингибирование IRAK-1/4 ингибирует провоспалительный ответ, не влияя на поглощение Aβ глиальными клетками, что указывает на то, что сигнальный путь IRAK является потенциальной мишенью для модуляции нейровоспаления при БА.