Хани Энтезари
Введение: Изменение метаболизма лекарственных средств весьма вероятно при сахарном диабете. В этом исследовании оценивались изменения ферментативной активности CYP450 2C19 в печени с использованием омепразола в качестве зонда в животной модели диабета II типа до и после введения метформина и корицы. В этих реакциях субстрат сталкивается с окислением, восстановлением, гидролизом, гидратацией и несколькими другими реакциями. Хотя цитохромы P450 (CYP) делятся на 18 семейств и 57 подсемейств, наиболее важными CYP с наибольшим вкладом в метаболизм ксенобиотиков являются CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP1A2 соответственно. Между тем, CYP2C19 участвует в метаболизме не менее 10% лекарственных препаратов, используемых в клинике, включая антидепрессанты, ингибиторы протонной помпы (ИПП), антикоагулянты, противосудорожные препараты, противомалярийные средства и анксиолитики.
Изменение уровней ферментов цитохрома P450 может значительно влиять на фармакокинетику лекарств и клинический ответ. Это будет более важно для лекарств с узким терапевтическим индексом или пролекарств, требующих метаболизирующих систем для активации. Генетический полиморфизм является одной из наиболее важных особенностей CYP2C19. Этот фермент в основном демонстрирует недостаточную активность у 3-5% европеоидной и 15-20% азиатской популяции. Кроме того, экспрессия большинства генов в семействе CYP1, CYP2, CYP3 и CYP4 может быть вызвана или подавлена несколькими факторами окружающей среды. Некоторые исследования показали, что определенные острые или хронические заболевания могут влиять на уровни ферментов цитохрома P450, изменяя экспрессию генов посредством стимуляции воспалительной реакции. Широкий спектр заболеваний, включая рак, микробные инфекции, ревматоидный артрит, черепно-мозговую травму и некоторые сердечно-сосудистые заболевания, может стимулировать воспалительные реакции в организме. Сахарный диабет 2 типа (СД2) — тяжелое нарушение обмена веществ, которое может снизить качество жизни при отсутствии правильного лечения.
Учитывая природу диабета и различные сосудистые (микрососудистые и макрососудистые) и несосудистые нарушения, изменения в абсорбции, распределении и метаболизме лекарственных средств весьма вероятны. В нескольких исследованиях изучалось содержание микросомальных ферментов печени у больных диабетом по сравнению со здоровыми контрольными лицами (15, 16). Как упоминалось ранее, большинство исследований были сосредоточены только на содержании белка и экспрессии мРНК, а также на изменениях в метаболическом соотношении антипирина в качестве зонда для активности CYP450. Учитывая высокую распространенность диабета наряду с использованием различных лекарств, помимо связанных с ним. Кроме того, корица обычно используется в качестве традиционного лекарственного средства во многих странах для снижения уровня глюкозы в крови у больных диабетом. Хотя недавние исследования продемонстрировали ее противовоспалительное и гипогликемическое действие и ее влияние на улучшение метаболического синдрома, ее потенциальное влияние на другие общие процессы в организме, такие как экспрессия носителей и ферментов, редко принималось во внимание. Однако многие пациенты не раскрывают своему врачу использование травяных добавок. Ожидается, что это одна из основных причин отсутствия терапевтических ответов. Исходя из вышеизложенного, в этом исследовании рассматривалась модель диабета на животных для изучения влияния диабета и потенциального воздействия корицы на активность CYP2C19. Поскольку диабет, вызванный стрептозотоцином (СТЗ), широко использовался в фармакокинетических исследованиях, в этом исследовании был выбран тот же подход. С другой стороны, перфузия печени широко использовалась в фармакологических и токсикологических исследованиях в течение последних нескольких лет. В этом методе печень отделена от других органов, сохраняя структуру, функцию и сосудистую систему. Проникновение происходит физиологически через клетки, а также через ферментативные пути, так что механизмы метаболизма и выведения естественным образом сохраняются.
Метод: 28 самцов крыс Wistar, случайным образом разделенных на 7 групп. Через 7 дней после индукции диабета типа 2 испытуемые группы получали метформин, корицу и метформин плюс корицу ежедневно в течение 14 дней. На 21-й день крысы были подвергнуты перфузии печени буфером Кребса-Хенселита, содержащим омепразол в качестве зонда CYP2C19. Образцы перфузата анализируются методом ВЭЖХ-УФ для оценки активности CYP2C19.
Результат: Среднее метаболическое отношение омепразола изменилось с 0,091±0,005 в контрольной группе до 0,054±0,005 в нелеченой диабетической группе (p-значение = 0,003). Это среднее значение было непропорционально увеличено до 0,218±0,036 в леченной группе с метформином. Интересно, что введение корицы с метформином диабетическим крысам привело к возвращению активности фермента (0,085±0,002) к наблюдаемым уровням (0,091±0,005) в контрольной группе (p-значение = 0,26).
Заключение: Результаты исследования показали, что, несмотря на подавление активности фермента CYP2C19 у крыс с диабетом 2 типа, введение метформина может значительно повысить активность фермента. Удивительно, но одновременное использование корицы и метформина может модулировать функцию CYP2C19 до наблюдаемого уровня в контрольной группе и сделать более предсказуемым лечение сахарного диабета и судьбу других препаратов, которые метаболизируются этим ферментом.