Журнал клинической и клеточной иммунологии
Открытый доступ

Абстрактный

Интерлейкин-4, экспрессируемый опухолевыми клетками, вызывает антиметастатический миелоидный иммунный ответ

Конни С. Чжан, Хеён Ким, Грэм Маллинс, Кэтрин Тирышкин, Дэвид П. Лебрун, Брюс Э. Эллиотт и Питер А. Грир

Цель: Интерлейкин-4 (ИЛ-4) может побуждать макрофаги проходить альтернативную активацию и поляризоваться в сторону фенотипа, подобного М2, или фенотипа заживления ран. Предполагается, что ассоциированные с опухолью макрофаги (ТАМ) приобретают свойства, подобные М2, и предполагается, что они способствуют росту опухоли и метастазированию посредством воздействия на опухолевую строму, включая ремоделирование внеклеточного матрикса и ангиогенез. ИЛ-4 также способствует выживанию макрофагов и образованию многоядерных гигантских клеток, которые обладают усиленным фагоцитарным поведением. Это исследование было разработано для изучения влияния ИЛ-4, полученного из раковых клеток, на иммунную строму опухоли и метастазы.
Методы: Метастатическая линия клеток карциномы молочной железы мышей AC2M2 была трансдуцирована контрольными или кодирующими ИЛ-4 ретровирусами и использована в моделях ортотопического приживления. Оценивались рост опухоли и метастазирование. Клеточный состав и экспрессия биомаркеров опухолей исследовались с помощью иммуногистохимического окрашивания и проточной цитометрии; транскриптом иммунной стромы был проанализирован с помощью количественного анализа транскриптов на основе nanoString; а взаимодействия in vivo и in vitro между раковыми клетками и макрофагами были оценены с помощью проточной цитометрии и совместного культивирования с видео-микроскопией с покадровой съемкой соответственно.
Результаты: Неожиданно опухоли из трансплантированных клеток AC2M2, экспрессирующих IL-4, росли с пониженной скоростью, и, что самое удивительное, они потеряли весь метастатический потенциал по сравнению с опухолями из контрольных клеток AC2M2. Количество миелоидных клеток не было увеличено в опухолях, экспрессирующих IL-4, но их экспрессия маркера M2 аргиназы I была повышена. Анализ транскриптома выявил иммунную сигнатуру, согласующуюся с вызванной IL-4 поляризацией M2 микроокружения опухоли и генерализованным увеличением миелоидного вовлечения в опухолевую строму. Анализ проточной цитометрии показал усиление фагоцитоза раковых клеток ТАМ из опухолей, экспрессирующих ИЛ-4, а исследования совместного культивирования показали, что раковые клетки, экспрессирующие ИЛ-4, поддерживали выживание и способствовали фагоцитарному поведению макрофагов in vitro.
Выводы: Хотя М2-подобные ТАМ были связаны с усилением опухолеобразования, это исследование показывает, что продукция ИЛ-4 раковыми клетками связана с подавлением роста опухоли и потерей метастатического потенциала, а также с усилением фагоцитарного поведения ТАМ.