Журнал гликомики и липидомики
Открытый доступ

Абстрактный

Отток липидов из печени

Шадаб А Сиддики

Секреция липидов в форме липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) печенью играет важную роль в поддержании общего липидного гомеостаза организма. Любое отклонение, связанное с этим физиологическим процессом, может привести к серьезным метаболическим нарушениям, таким как гиперлипидемия, гепатостеатоз и т. д. Скорость-лимитирующим этапом секреции ЛПОНП из печени является их транспорт из эндоплазматического ретикулума (ЭР) в аппарат Гольджи, что представляет собой потенциальную терапевтическую цель в контроле секреции ЛПОНП. Мы идентифицировали отдельную везикулу, полученную из ЭР, транспортную везикулу ЛПОНП (VTV), которая облегчает целевую доставку ЛПОНП из ЭР в аппарат Гольджи. Чтобы выяснить факторы, регулирующие биогенез этих везикул, мы провели детальный протеомный и биохимический анализы. Наши данные показали, что два небольших белка MR, cideB и SVIP, присутствуют в VTV, но не в других везикулах, полученных из ЭР. Наши морфологические и коиммунопреципитационные данные показали, что как cideB, так и SVIP специфически взаимодействуют со структурным белком VLDL, аполипопротеином B100. Чтобы изучить роль этих белков в биогенезе VTV, мы провели анализ почкования ER in vitro. Мы показали, что блокирование или нокдаун cideB и SVIP отменяет почкование VTV и секрецию VLDL из гепатоцитов. Мы пришли к выводу, что cideB и SVIP контролируют секрецию VLDL/липидов из печени, регулируя образование VTV, и их идентификация имеет решающее значение для разработки новых терапевтических средств для лечения дислипидемии. Отток холестерина из клеток, нагруженных липидами, является ключевым атеропротективным событием, которое противодействует захвату холестерина. Дисбаланс между оттоком и захватом холестерина определяет профилактику или развитие атеросклероза. В оттоке холестерина участвуют многие белки и факторы. Однако в настоящее время нет систематических моделей обратного транспорта холестерина (RCT), которые включают большинство факторов и событий, связанных с RCT. На основе последних результатов исследований из других и наших лабораторий мы предлагаем новую модель одного центра и четырех систем с сопряженной транспортировкой и сетевой регуляцией.

Эта модель представляет собой распространенный путь оттока холестерина; однако системы в модели состоят из различных белков/факторов в различных клетках. В этом обзоре мы оцениваем новую модель в сосудистых гладкомышечных клетках (VSMC) и макрофагах, которые являются наиболее важными исходными клетками пенистых клеток. Эта новая модель состоит из 1) транспортного центра кавеол, 2) внутриклеточной транспортной системы комплекса кавеолина-1, 3) трансмембранной транспортной системы комплекса ABC-A1, 4) трансмембранной транспортной системы комплекса SR-B1 и 5) внеклеточной транспортной системы ЛПВП/Апо-A1. Вкратце, система кавеолина-1 транспортирует холестерин из внутриклеточных компартментов в кавеолы. Впоследствии обе комплексные системы ABC-A1 и SR-B1 переносят холестерин из кавеол во внеклеточный ЛПВП/Апо-A1. Четыре системы связаны регуляторной сетью. Эта модель обеспечивает простой и лаконичный способ понять динамический процесс атеросклероза. Уровни липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и аполипопротеина AI (апоА-I) в плазме обратно коррелируют с риском сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из основных атеропротективных механизмов ЛПВП и апоА-I является их роль в обратном транспорте холестерина, т. е. транспорте избыточного холестерина из пенистых клеток в печень для секреции. АТФ-связывающие кассетные транспортеры ABCA1 и ABCG1 играют ключевую роль в этом процессе, отводя липиды из пенистых клеток в апоА-I и ЛПВП соответственно. В печени активность ABCA1 является одним из этапов, ограничивающих скорость образования ЛПВП. В макрофагах ABCA1 и ABCG1 предотвращают чрезмерное накопление липидов и тем самым защищают артерии от развития атеросклеротических поражений. Однако механизмы, с помощью которых ABCA1 и ABCG1 опосредуют удаление липидов, до сих пор неясны.