Журнал клеточной науки и терапии
Открытый доступ

Абстрактный

Механистический прогресс эстроген-индуцированного апоптоза в клетках рака молочной железы с дефицитом эстрогена

Shuqiao Chai and Ping Fan

Лабораторное открытие эстроген-индуцированного апоптоза было перенесено на лечение антигормонорезистентных пациентов и на снижение заболеваемости раком груди у женщин в постменопаузе, перенесших гистерэктомию, с помощью заместительной терапии эстрогенами (ЗТЭ). Ключевым этапом является селекционное давление, оказываемое длительной антиэстрогенной терапией или более чем 5-летней менопаузой на определенные популяции клеток рака груди, которые будут уязвимы для эстроген-индуцированного апоптоза. Однако механизмы, лежащие в основе эстроген-индуцированного апоптоза, в настоящее время неясны. На клеточном уровне эстроген-индуцированный апоптоз зависит от рецептора эстрогена (ER), который может быть полностью заблокирован антиэстрогеном ICI 182,780 или 4-гидрокситамоксифеном (4-OHT). Снижение ER альфа, но не ER бета, посредством специфических малых интерферирующих РНК эффективно блокирует эстроген-индуцированный апоптоз, что указывает на то, что подтип ER альфа участвует в апоптозе. Дальнейшие исследования показывают, что эстроген-индуцированный апоптоз обусловлен накоплением стресса эндоплазматического ретикулума, воспалительных реакций и окислительного стресса, которые, в свою очередь, активируют внутренний митохондриальный путь и внешний путь рецептора смерти для завершения процесса. Это контрастирует с паклитакселом, который вызывает остановку G2 с немедленным апоптозом. Эти стрессовые реакции модулируются глюкокортикоидами и ингибитором c-Src для блокирования эстроген-индуцированного апоптоза, но механизм действия эстрогена осуществляется через геномный путь, а не негеномный путь. В ядре эстроген активирует классические эндогенные гены, регулируемые ERE, но транскрипционный путь ERE не участвует напрямую в эстроген-индуцированном апоптозе in vitro или in vivo. Одновременно эстроген активирует неклассический транскрипционный путь, включающий взаимодействие ER с факторами транскрипции, такими как активаторный белок-1 (AP-1), который может регулировать пролиферацию, стрессовые реакции или апоптоз. Исследование того, как AP-1 модулирует стрессовые реакции, запуская эстроген-индуцированный апоптоз, в конечном итоге раскроет механизмы, лежащие в основе эстроген-индуцированного апоптоза.