Журнал лекарственного метаболизма и токсикологии
Открытый доступ

Абстрактный

Исследование метаболизма фтор-нитрофенилаллилидениндолинонового лиганда: радиовизуализирующий агент для ложно свернутого альфа-синуклеина в диагностике болезни Паркинсона с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии

Вэйси Чен*, Куаньинь Чен, Цунгю Ши, Сяосюн Гуань, Шиушиоу Фарн

Предыстория: Ложно свернутый белок альфа (α) синуклеина образует агрегацию и вызывает нейродегенеративные заболевания, известные как α-синуклеинопатии, такие как болезнь Паркинсона. Радиоактивный фтор-меченый лиганд, (Z)-{(фторэтокси) этил}-(E)-3-(4-нитрофенил)-аллилиден]-индолин-2-он (αsyn-18F), был синтезирован и испытан в качестве агента визуализации позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для использования в исследованиях на животных для диагностики α-синуклеинопатий.

Цель: Оценить качество синтетических продуктов стандарта α-син-F и его предшественника α-син-Ms (Ms: метансульфонат), определить сопутствующие примеси и метаболиты α-син-F в биосистемах плазмы, печени и мозга.

Методы: Различные растворы образцов анализировались с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на колонке C18, а идентичность определялась с помощью электрораспылительной ионизации-тройной квадрупольной тандемной масс-спектрометрии.

Результаты: Чистота α-syn-F и α-syn-Ms была выше 94%, а основными примесями были остатки промежуточного продукта. Аналитический метод отслеживания примесей в α-syn-F был применен для изучения метаболитов в различных биоматрицах, включая микросомы печени крыс, плазму мышей и растворы гомогенатов печени и мозга. Здесь в четырех биоматрицах было идентифицировано семь, четыре, десять и шесть метаболитов соответственно.

Заключение: Биотрансформация происходит во фторэтоксиэтиле, что приводит к усечению и окислению боковой цепи и гидроксилированию в нитрофенилаллилидениндолиноновой группе перед сульфированием, метилированием и конъюгацией глицина. Ряд этих метаболитов потеряли свой фтор и не были более прослеживаемы на графике ПЭТ. Результаты показывают, что ПЭТ-визуализация должна быть завершена в течение 30 минут после внутривенного введения α-syn-F в организм.