Иммунные исследования
Открытый доступ

Абстрактный

Моделирование конформации связанных пептидов, ассоциированных с пузырчаткой обыкновенной, с аллелями MHC II класса DR и DQ

Джу Чуан Тонг, Джефф Брэмсон, Дарья Кандук, Селвин Чоу, Анимеш А Синха и Шоба Ранганатан

Предыстория: Пузырчатка обыкновенная (ПВ) — тяжелое аутоиммунное пузырчатое заболевание, характеризующееся наличием патогенных аутоантител, направленных против десмоглеина-3 (Dsg3), включая специфические аллели DR4 и DR6 у европеоидов и аллель DQ5 у азиатов. Разработка алгоритмов прогнозирования на основе последовательностей для идентификации потенциальных эпитопов Dsg3 имела ограниченный успех из-за нехватки пептидов, специфичных для аллелей, связанных с ПВ, в качестве обучающих данных. Результаты: В этой работе мы построили атомные модели десяти аллелей, связанных с ПВ, не связанных с ней и защитных аллелей. Девять ранее идентифицированных стимулирующих пептидов Dsg3, Dsg3 96–112, Dsg3 191– 205, Dsg3 206–220, Dsg3 252–266, Dsg3 342–356, Dsg3 380–394, Dsg3 763–777, Dsg3 810–824 и Dsg3 963–977, были докованы в канавку связывания каждой модели для анализа структурных аспектов аллель-специфического связывания. Заключение: Наши моделирования докинга полностью согласуются с функциональными данными, полученными из анализов конкурентного связывания in vitro и исследований пролиферации Т-клеток у пациентов с DR4 и DR6 PV. Наши результаты подтверждают, что DRB1*0402 играет решающую роль в выборе специфических аутопептидов в DR4 PV. DRB1*0402 и DQB1*0503 не обязательно разделяют одни и те же остатки ядра, что указывает на то, что оба аллеля могут иметь различную специфичность связывания. Кроме того, наши результаты подтверждают гипотезу о том, что аллели DQB1*0201 и *0202 играют защитную роль, связывая пептиды Dsg3 с большей аффинностью, чем восприимчивые аллели, что позволяет эффективно удалять аутореактивные Т-клетки.