Разработка лекарств: открытый доступ
Открытый доступ

Абстрактный

Молекулярная стыковка и молекулярно-динамическое моделирование: понимание разницы в связывании макроциклических ингибиторов NS3/4A вируса гепатита С с генотипами 1b и 4a

Эман Эль-Бастависси и Махмуд Эльхасаб.

Домен протеазы NS3 вируса гепатита С был привлекательным местом для ингибирования несколькими противовирусными препаратами прямого действия. Большой успех был достигнут в лечении генотипа 1 вируса гепатита С, но доминирующий в Египте генотип 4a вируса гепатита С устойчив ко многим из этих препаратов, но чувствителен к некоторым, и причины этих наблюдений не были глубоко исследованы. Поэтому мы построили 3D-модель NS3 вируса гепатита С генотипа 4a, используя генотип 1b вируса гепатита С в качестве шаблона PDB (1DY9), и после тщательного изучения различий между моделью и шаблоном, которые могли бы изменить восприимчивость к препарату в генотипе 4a вируса гепатита С, мы провели сравнительное вычислительное исследование стыковки симепревира, ванипревира и паритапревира в домене протеазы NS3 обоих генотипов. Результат нашего исследования успешно объясняет разницу в ответе на лечение препаратами-ингибиторами протеазы NS3 вируса гепатита С для обоих генотипов. Он показывает, что Симепревир сохраняет свою активность в обоих генотипах, но Паритапревир теряет значительную часть своей активности, которая не может быть использована отдельно в генотипе HCV 4a, в то время как Ванипревир заметно теряет свою активность, которая вообще не может быть использована в генотипе HCV 4a. Динамическое моделирование 3D-модели NS3 генотипа HCV 4a было проведено для усиления результата стыковки. Затем ряд некоторых модифицированных ингибиторов был виртуально проверен против нашей модели, и это открыло бы новую эру для использования структурно-ориентированного дизайна лекарств при разработке новых лекарств, которые действуют преимущественно при лечении генотипа HCV 4a или других генотипов, доминирующих в развивающихся странах.