Журнал клеточной науки и терапии
Открытый доступ

Абстрактный

Новые стратегии в лечении множественной миеломы: от ингибиторов протеасом до иммунотерапии

Джеймс Дж. Дрисколл, Джейсон Беррис и Кристина М. Аннунциата

Протеасома служит каталитическим ядром пути деградации белка убиквитина (Ub) и стала интригующей целью в разработке лекарств и терапии рака. Успешное фармакологическое ингибирование протеасомы с помощью малой молекулы бортезомиба привело к одобрению Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения мантийноклеточной лимфомы и множественной миеломы (MM) и было распространено на постоянно растущее число клинических испытаний для оценки эффективности и безопасности при других гематологических злокачественных новообразованиях и солидных опухолях. Ингибирование протеасомы приводит к накоплению мультиубиквитинированных белков, которые обычно деградируют через строго регулируемый путь Ub. Путь Ub-протеасомы отвечает за селективную деградацию многих белков, которые регулируют клеточный цикл и рост. Ингибирование протеасомы приводит к накоплению мультиубиквитинированных белков, что в конечном итоге приводит к апоптозу, хотя точный механизм гибели клеток до конца не изучен. Специализированная форма протеасомы, известная как иммунопротеасома, обрабатывает внутриклеточные и вирусные белки для генерации пептидов, которые затем представляются на поверхности клетки, связанные как антигены (АГ), связанные с рецептором молекулы главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) класса I. Важно отметить, что ингибиторы иммунопротеасомы снижают обработку и генерацию АГ МГК класса I и изменяют распознавание опухолевых клеток основными клеточными эффекторами иммунной системы. Следовательно, ингибиторы протеасомы могут использоваться в качестве терапевтических средств для регулирования продукции опухолеспецифических АГ и для селективного удаления опухолевых клеток посредством распознавания цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ), естественными киллерными (NK) клетками и дендритными клетками (ДК). Ингибиторы протеасомы были подтверждены как эффективные цитотоксические агенты и могут иметь дальнейший потенциал в качестве новых иммунотерапевтических стратегий.