Журнал наномедицинских и биотерапевтических открытий
Открытый доступ

Абстрактный

У мышей с нокаутированным остеоцит-специфическим геном Cas наблюдается снижение костной массы за счет усиления остеокластической резорбции костей. Токийская столичная гериатрическая больница и Институт геронтологии, Япония

Цуёси Миядзаки

Скелет может быть метаболически активным органом, который подвергается непрерывной ремоделировке на протяжении всей жизни. Остеопороз, который усиливается с возрастом, является наиболее типичным клиническим расстройством, поражающим кости. Хотя постулируется, что остеоциты играют решающую роль в восприятии механической нагрузки в костных тканях, подробные молекулярные механизмы того, как остеоциты регулируют метаболизм костей, остаются в значительной степени неясными. Адаптерная молекула p130Cas (Crk-ассоциированный субстрат, далее именуемый Cas), которая фосфорилируется в очаговых адгезиях при взаимодействии с внеклеточным матриксом, участвует в различных клеточных процессах, включая миграцию, выживание, трансформацию и инвазию. Кроме того, мы сообщили, что Cas связывается с цитоскелетами чрезвычайно зависимым от растяжения образом. Это означает, что Cas может функционировать в качестве инициатора внутриклеточных сигнальных каскадов посредством зависящих от силы изменений в сети цитоскелета. Для исследования роли Cas в метаболизме костей мы создали мышей с условным нокаутом Cas (cKO) по остеоцитам путем скрещивания мышей Casflox/flox с трансгенными мышами по белку матрикса дентина 1 (Dmp1)-Cre, у которых ген рекомбиназы Cre был специфически экспрессирован в остеоцитах. Полученные мыши Dmp1Cre+/–; Casflox/flox (далее именуемые мышами Cas cKO) продемонстрировали значительное уменьшение объема костной ткани, что было определено с помощью анализа микро-КТ. Гистоморфометрический анализ мышей Cas cKO выявил значительное увеличение соотношения эродированной поверхности к поверхности кости, поверхности остеокластов и числа остеокластов. Кроме того, уровни экспрессии генов RANKL были значительно увеличены во фракциях остеоцитов, полученных от мышей Cas cKO. В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что потеря костной ткани у мышей Cas cKO была вызвана повышенной остеокластической резорбцией кости. В физиологических условиях взаимодействие между клетками, присутствующими в отсеке ремоделирования кости (BRC), приводит к сбалансированному и согласованному ремоделированию кости, процессу, длящемуся всю жизнь и ответственному за восстановление повреждений костей и минеральный гомеостаз. Одна из функций сети остеоцитов — обнаружение микроповреждений и запуск их восстановления; следовательно, остеоциты играют важную роль в инициировании ремоделирования костей на выбранных участках скелета. Было показано, что повышенный апоптоз остеоцитов индуцируется in vivo в областях микроповреждений при нескольких патологических состояниях, связанных с повышенной резорбцией костей, таких как перегрузка, неиспользование костей, введение глюкокортикоидов или дефицит эстрогена, что позволяет предположить, что апоптоз связан с направленной резорбцией костей.