Иммунные исследования
Открытый доступ

Абстрактный

pDOCK: новая технология быстрой и точной стыковки пептидных лигандов с основными комплексами гистосовместимости

Джавед Мохаммед Хан, Шоба Ранганатан

Предыстория: Идентификация антигенных пептидных эпитопов является необходимым условием для разработки молекулярной вакцины на основе Т-клеток. Вычислительные методы (основанные на последовательностях и структурах) являются недорогими и эффективными по сравнению с экспериментальными подходами при скрининге многочисленных пептидов против их родственных аллелей MHC. В протоколах на основе структур, подходящих для аллелей с ограниченными данными об эпитопах, первым шагом является идентификация высокосвязывающих пептидов с использованием методов стыковки, которые требуют улучшения скорости и эффективности для использования в крупномасштабных скрининговых исследованиях. Мы представляем pDOCK: новую вычислительную технику для быстрой и точной стыковки гибких пептидов с рецепторами MHC и в первую очередь применяем ее к неизбыточному набору данных из 186 комплексов pMHC (MHC-I и MHC-II) с рентгеновскими кристаллическими структурами.

Результаты: Мы сравнили наши доковые структуры с экспериментальными кристаллографическими структурами для иммунологически релевантного неамерного ядра связанного пептида для комплексов MHC-I и MHC-II. Первичное тестирование повторной стыковки пептидов в их соответствующие канавки MHC сгенерировало 159 из 186 пептидов с Ca RMSD менее 1,00 Å, со средним значением 0,56 Å. Среди 25 пептидов, использованных для стыковки одиночных и вариантных матриц, значения Ca RMSD были ниже 1,00 Å для 23 пептидов. По сравнению с нашей более ранней методологией стыковки, pDOCK показывает до 2,5-кратное улучшение точности и работает примерно на 60% быстрее. Результаты проверки по сравнению с ранее опубликованными исследованиями показывают семикратное увеличение точности pDOCK.

Выводы: Ограничения нашей предыдущей методологии были устранены в новом протоколе стыковки, что делает его быстрым и точным методом оценки связывания pMHC. pDOCK является универсальным методом, и хотя он сравнивается с экспериментальными структурами, его можно применять к аллелям без структурных данных с использованием информации о последовательности. Наши результаты подтверждают эффективность нашей процедуры для прогнозирования высокоточных структур пептидов, позволяющих проводить конформационную выборку пептида в канавке связывания MHC. Наши результаты также подтверждают применимость pDOCK для идентификации in silico беспорядочных пептидных эпитопов, которые имеют отношение к более высоким долям человеческой популяции с большей склонностью к активации Т-клеток, что делает их ключевыми целями для разработки вакцин и иммунотерапии.