Журнал лекарственного метаболизма и токсикологии
Открытый доступ

Абстрактный

Фармакокинетика, метаболизм и выведение гиполипидемического препарата: 16-дегидропрегненолон

Пратима Шривастава, Неха Матур и Ашим Гхатак

Цель: 16-дегидропрегненолон/DHP/CDRI-80/574, новый пероральный эффективный гиполипидемический агент, в настоящее время находящийся на продвинутых клинических испытаниях. Целью этой статьи является изучение профилей абсорбции, распределения, метаболизма и выведения с целью выявления возможных причин низкой биодоступности CDRI-80/574, а также стратегии ее повышения. "
Методы: Исследования метаболизма, экскреции и фармакокинетики проводились на крысах Sprague-Dawley.
Результаты: CDRI-80/574 показал log D: 4,5, период полувыведения 18 мин и константу 0,04/мин в модели кишечника с замкнутым циклом у крыс, был стабилен в желудочном соке, и было отмечено 30% транспорта/поглощения эритроцитами. CDRI-80/574 подвергается быстрому метаболизму в микросомальных фракциях печени крыс; однако внепеченочные ткани (стенка кишечника и микроворсинки) показали меньший метаболизм. IC50 CDRI-80/574 составила 2,22 нМ, Km = 15,8 нМ, Vmax = 0,46 нмоль/мг белка/мин, t1/2 составил 3 мин в микросомах. CDRI-80/574 был сравнительно более стабилен в гепатоцитах человека (t1/2 = 8,7 мин), чем у крыс (t1/2 = 4,6 мин). Аминобензотриазол, кетоконазол, дилтиазем и грейпфрутовый сок ингибировали метаболизм CDRI-80/574, тогда как его метаболизм был вызван фенобарбиталом. Был синтезирован и охарактеризован эпоксидный метаболит CDRI-80/574. В кале было обнаружено около 15% CDRI-80/574 и 4 метаболитов (гидролиз/гидроксилирование; m/z 317/319/321/330). Биодоступность CDRI–80/574 составляла 7%, а воздействие увеличивалось (в 2 раза) грейпфрутовым соком. Человеческий CLinvivo был предсказан как 2,7 л/ч/кг (45,83 мл/мин/кг) с помощью аллометрического масштабирования.
Заключение: CDRI-80/574 является первым гиполипидемическим синтетическим соединением прегнанового ряда, поэтому важно выяснить основную причину его низкой биодоступности. Соединение быстро метаболизировалось CYP3A4. Кроме того, ингибиторы CYP3A4 смогли повысить биодоступность CDRI-80/574.