Разработка лекарств: открытый доступ
Открытый доступ
ISSN: 2169-0138
ISSN: 2169-0138
Айна С. Олувафеми, Адамс А. Лукман, Белло Дж. Адебайо, Фамилони Б. Олуволе*
Предыстория: Аспарагиновые протеазы обладают каталитическими участками для гидролиза пептидных связей, что делает их потенциальными мишенями для лекарств у малярийных паразитов. Ингибирование остатков гистоаспарагиновой протеазы (HAP), аспартата (Asp215) и гистидина (His32) P. falciparum нарушает фазу роста и способность катализировать деградацию гемоглобина эритроцитов.
Цели: Синтезировать соединение 2-(2-бензоил-4-метилфенокси)хинолин-3-карбальдегид с помощью протоколов активации sp 2 CH. Провести скрининг in silico пятидесяти гипотетических соединений на предмет их токсичности, фармакокинетики, показателя биоактивности и аффинности связывания с использованием веб-сервера Protox II, провести виртуальный скрининг их токсичности и соответствия всем правилам подобия препаратам. Провести молекулярное стыковочное исследование стыковки лигандов и десяти референтных противомалярийных препаратов против HAP.
Методы: Синтезирован 2-(2-бензоил-4-метилфенокси)хинолин-3-карбальдегид. Скрининг in silico с использованием веб-сервера Protox II и молекулярная стыковка лигандов и десяти референтных противомалярийных препаратов против HAP были проведены с использованием предсказаний ADME и PyRx 0.8 AutoDock Vina Wizard.
Результаты: Девять ведущих соединений не показали токсичности для клеток человека. Ведущие соединения были в целом высоко или умеренно биоактивны по шести параметрам оценки биоактивности. Соединение A31 было лучшим референтным препаратом. В то время как соединение A31 и мефлохин оба не показали взаимодействия ни с Asp215, ни с His32 в связывающих карманах, соединение A5 показало π-π стэкинговые взаимодействия. Было значительное гидрофобное взаимодействие, что предполагает хороший водно-липидный транспорт клеточной мембраны в белке Pf HAP, в то время как воздействие хинолинового ядра на большую поверхность доступности растворителя предрасполагает его к более открытой конформации и связывающему взаимодействию с целевыми остатками реактивного сайта.
Заключение: На основании других исследованных параметров сходства с лекарственными средствами соединение A5, 2-(2-бензоил-4-метилфенокси)-7-метилхинолин-3-карбальдегид, можно рекомендовать в качестве возможного кандидата для разработки нового противомалярийного препарата в соответствии с целью 3 ЦУР по здоровью и благополучию.