Журнал противовирусных и антиретровирусных препаратов
Открытый доступ
ISSN: 1948-5964
ISSN: 1948-5964
Грегг С. Джонс, Ребекка Хлуханич, Лани М. Виман, Джим Чжэн, Уэйн Хуан
В попытке оптимизировать фармакокинетический профиль GS-9160, мощного (EC50=1,2–4 нМ) противовирусного трициклического
ингибитора переноса цепи ВИЧ-1 интегразы (IN) (INSTI),
были исследованы различные замены на p-фторбензиловом фрагменте GS-9160. Эти усилия привели к открытию GS-9224, аналога, содержащего 5-хлор-2,4-дифторбензиловый
фрагмент. GS-9224, как и его предшественник GS-9160, обладает мощной (EC50=1,3–9 нМ) и селективной противовирусной активностью против
ВИЧ-1 и действует как настоящий ингибитор интеграции за счет повышения 2-длинных концевых повторных кругов (2-LTR) и
снижения интеграционных соединений в инфицированных ВИЧ-1 клетках, маркеров неудачной вирусной интеграции. Выбор вирусной резистентности
с GS-9224 дал три мутации в каталитическом основном домене HIV-1 IN: G140S, L74M и Q148K.
При тестировании против панели клонов HIV-1, сконструированных для выражения мутаций резистентности INSTI, профиль
GS-9224 был сопоставим с GS-9160. GS-9224 демонстрирует улучшенную стабильность печеночных микросом, лучший абсорбционный
потенциал и более низкий коэффициент кишечного эффлюкса in vitro по сравнению с GS-9160. Кроме того, GS-9224 продемонстрировал более высокое
связывание с белками плазмы собак (~99%), чем GS-9160 (~93%), что предполагает потенциал для ограниченного клиренса белка.
Однако улучшенная метаболическая стабильность, абсорбционный потенциал и связывание с белками сыворотки GS-9224 по сравнению
с GS-9160 не привели к улучшенному клиническому фармакокинетическому профилю. Результаты исследования с однократным введением препарата
здоровым людям выявили быстрый системный клиренс GS-9224 с конечным периодом полувыведения около 1 часа, что привело к
фармакокинетическому профилю, который не позволяет применять препарат один раз в день у ВИЧ-инфицированных пациентов.