Эммануэль Сесиль Дюфур
Многие врожденные нарушения метаболизма (ВОМ) вызваны дефектами в отдельных генах, кодирующих ключевые метаболические ферменты. В большинстве случаев клинические проявления этих расстройств обусловлены избыточным количеством метаболита или дефицитом необходимого метаболита. Хотя и редко, нарушения ВОМ могут иметь разрушительные последствия для пациентов и их семей. Хотя некоторые заместительные ферментные терапии коммерчески доступны для нескольких нарушений ВОМ, клинические преимущества этих подходов часто перевешиваются возникновением гиперчувствительности и быстрым выведением ферментов. Поэтому существует высокая потребность в лучше переносимой и более длительно действующей заместительной ферментативной активности для облегчения бремени нарушений ВОМ. Эритроциты являются наиболее распространенным типом клеток в организме человека, и их биология характеризуется длительным сроком жизни и доступом ко всем тканям и органам. Благодаря своей биосовместимости и защитным свойствам они могут служить циркулирующим биореактором при загрузке ферментами. ERYTECH является лидером в области терапии эритроцитов. Его платформа ERYCAPS позволяет инкапсулировать в промышленных масштабах активные лекарственные вещества внутри эритроцитов с использованием гипотонической нагрузки, которая, как было показано, сохраняет все функциональные возможности эритроцитов. ERYTECH продемонстрировала, что инкапсулированные эритроцитами ферменты демонстрируют существенно улучшенную производительность in vivo по сравнению с неинкапсулированными ферментами, несколько ограничений, таких как высокая стоимость лечения и различные непреднамеренные побочные эффекты, включая возникновение иммунологического ответа против введенного фермента и развитие костей, хрящей, роговицы и сердца, все еще остаются нерешенными. Были разработаны различные методы для преодоления ограниченного доступа ферментов в сложные патологические участки. На основе опосредованной рецепторами системы доставки лизосомных ферментов было показано, что увеличение присутствия остатков M6P на рекомбинантном ферменте или усиление экспрессии всех этих недостатков также может быть использовано для преодоления биологических барьеров, таких как ГЭБ и гематоофтальмологический барьер (БОБ). Таким образом, они рассматриваются как инновационные и эффективные подходы к лечению расстройств мозга, разработка более эффективных методов диагностики и лечения ЛСД. В целом, максимизация терапевтического ответа с минимальными нежелательными побочными эффектами может быть достигнута путем разработки целевых систем доставки ферментов, поскольку устойчивость к ферментам сохраняется. В настоящее время используемые методы ФЗТ не полностью эффективны для всех типов ЛСД. Мы предполагаем, что окончательная терапия ЛСД в будущем будет основана на генной и/или клеточной терапии. Например, в случае болезни Краббе было показано, что генная терапия AAVrh10 улучшает патологии центральной и периферической нервной системы в мышиных и собачьих моделях этого заболевания; эти проблемы могут ограничивать желаемые терапевтические результаты большинства болезней накопления лизосом, включая расширенную ферментативную активность.
Будут представлены результаты двух ранних программ с использованием загруженных ферментами эритроцитов в моделях in vivo для дефицита аргиназы-1 и классической гомоцистинурии. Эти многообещающие результаты в сочетании с обширным клиническим опытом ERYTECH??? с терапией эритроцитов подтверждают возможность того, что загруженные эритроцитами ферменты могут обеспечить превосходную безопасность и эффективность по сравнению с традиционными подходами ФЗТ для лечения расстройств IEM. Замена дефектных ферментов рекомбинантным человеческим ферментом при болезнях накопления лизосом (БЛЗ) и восстановление ферментативной активности были впервые предложены Кристианом де Дювом в 1964 году.1 Несмотря на терапевтические особенности системно вводимых ФЗТ против БЛЗ, биораспределение ферментов в сложные участки патологии БЛЗ, как гетерогенная группа расстройств, вовлечены в различные генетические дефекты. Пациенты в раннем детстве страдают от многогранных клинических симптомов, которые могут влиять на их опорно-двигательный аппарат, легкие, сердце, печень, селезенку и глаза. Кроме того, большинство пациентов с ЛСД имеют легкую или тяжелую центральную нервную систему. Внутривенное (IV) введение одобренных ферментов в ЛСД обычно дает значительные клинические преимущества, включая улучшение способности ходить, улучшение дыхания и улучшение качества жизни.7 ЛСД требуют непрерывного лечения для достижения оптимальных клинических результатов, перекрестно-реактивные иммунологические материалы, поэтому экономическую эффективность и доступность ФЗТ следует рассматривать как существенный момент в лечении этих заболеваний. Они могут взаимодействовать с активным центром фермента и/или лигандами, участвующими в связывании с рецептором на целевых клетках рецепторами маннозы-6-фосфата для большинства ЛСД, рецепторами маннозы и лизосомного интегрального мембранного белка 2 при болезни Гоше, что приводит к блокированию клеточного поглощения и нацеливания фермента на лизосомы Несмотря на финансовые и нормативные преимущества для «сиротского препарата» в США, фармацевтическая промышленность установила цены на продукты терапии ЛСД среди самых дорогих методов лечения на рынке. Кроме того, основным препятствием для разработки ферментов в качестве лекарств для ЛСД является ограниченность клинических испытаний из-за малочисленности пациентов в популяции. Кроме того, в большинстве случаев настоятельно рекомендуется проведение доклинических исследований на животных моделях. Эта работа частично представлена на 9-м Всемирном конгрессе по редким заболеваниям и орфанным препаратам, который состоялся 17–18 июня 2019 года в Берлине, Германия.