Лакшминараян Бхат
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) и идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) — два прогрессирующих, изнуряющих и смертельных заболевания легких. Оба заболевания не имеют полного выбора действий и не имеют терапии. Легочная гипертензия, воспаление и структурное ремоделирование, все с различной степенью тяжести, являются наиболее распространенными и значимыми основными патофизиологическими факторами, связанными с этими состояниями. Хотя патогенез не до конца понят, повышенные уровни воспалительных цитокинов, включая факторы роста и дисфункциональные эндотелиальные вазоактивные медиаторы (например, серотонин, 5-HT; эндотелий, ET; оксид азота, NO; и простациклин, PGI2), обнаруживаются в легких пациентов с ЛАГ и ИЛФ. Сигнальный путь рецептора 5-HT, по-видимому, играет центральную роль в патобиологии обоих состояний. RP5063, новое химическое вещество, является мощным модулятором сигнализации 5-HT, которая задействует конкретно рецепторы 5-HT2A/2B/7 в легких. Пути передачи сигнала, включающие эти рецепторы 5-HT, опосредуют значительную базовую патофизиологию (вазоконстрикцию и сосудистое/альвеолярное воспаление, фиброз и пролиферацию) для ЛАГ и ИФЛ. RP5063 продемонстрировал доказательство концепции в трансляционных моделях животных, которые имитируют ИФЛ и ЛАГ у людей. FDA США предоставило RP5063 статус орфанного препарата для лечения ЛАГ и ИФЛ, в котором вскоре планируется начать клинические исследования фазы 2. В этой презентации будет кратко рассмотрены одобренные методы лечения и неудовлетворенные медицинские потребности в отношении ЛАГ и ИФЛ. Далее будет рассмотрено современное понимание сигнальных путей рецептора 5-HT в патобиологии этих двух заболеваний, а затем будут рассмотрены фармакология RP5063 и доклиническая эффективность при ЛАГ и ИФЛ. В заключение будет описаны клиническая фармакокинетика/фармакодинамика и профили безопасности этого соединения. Недавние публикации. Bhatt L, Hawkinson J, Cantillon M и др. (2017). RP5063, новый мультимодальный модулятор серотониновых рецепторов, предотвращает вызванную Signe 5416 легочную артериальную гипертензию у крыс. European J Pharmacology, 810: 83-91. 2. Bhatt L, Hawkinson J, Canutillo M и др. (2017). RP5063, новый мультимодальный модулятор серотониновых рецепторов, предотвращает вызванную монокроталином легочную артериальную гипертензию у крыс. European J Pharmacology, 810: 92-99. 3. Canutillo M, Ings R и Bhatt L. (2018) Популяционный фармакокинетический и фармакодинамический анализ данных исследования фазы 2, оценивающего RP5063 у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, (00) 1-13. 4. Canutillo M, Ins R, Bhatt L. (2018). Опыт фазы 1 RP5063: оценка безопасности у нормальных здоровых добровольцев и безопасности и фармакодинамики многократных доз в течение 10 дней для стабильных пациентов с шизофренией. Клиническая и трансляционная наука, (00) 1-10.Синтез серотонина в легочном эндотелии через триптофангидроксилазу 1 (TPH1) увеличивается у пациентов с ЛАГ, и серотонин может действовать паракринным образом на базальные клетки гладкой мускулатуры легочных артерий. Повышенный синтез серотонина и/или активность серотонина в легочных артериях были вовлечены в патобиологию легочной артериальной гипертензии. «Серотониновая гипотеза легочной гипертензии» За последние несколько десятилетий накопились убедительные доказательства того, что нацеливание на синтез или сигнализацию серотонина может быть новым и многообещающим подходом к разработке новых методов лечения ЛАГ. Наблюдение, что у некоторых пациентов с первичной ЛГ, связанной с дефектами пула хранения тромбоцитов, наблюдалось повышение уровня серотонина в плазме. Серотонин является нейротрансмиттером в центральной нервной системе и аутакоидом на периферии. Он синтезируется из L-триптофана посредством активности триптофангидроксилазы. Оставшиеся 10% поглощаются тромбоцитами, поэтому концентрация свободного серотонина в крови обычно крайне низка. Патологически ЛАГ характеризуется вазоконстрикцией мелких легочных артерий и пролиферацией во всех слоях стенки сосудов, а также фиброзом и воспалением. Недавно было показано, что этому способствуют щелевые контакты миоэндотелия. Трансглутаминаза 2 (TG2) — многофункциональный фермент, который сшивает белки с моноаминами, такими как серотонин, посредством реакции трансглутамидирования. Фиброз, вызванный серотонином, также может играть роль в ЛАГ. Серотонин может активировать фибробласты легочных артерий и способствовать фиброзу адвентиции посредством сигнализации, преобладающей в системной артериальной медиальной ткани и экспрессируемой в нормальной PASM таких видов, как крысы и мыши, но именно рецептор 5-HT1B обычно опосредует реакцию легочных артерий на серотонин у крупных животных и легочной артерии человека. Он заключается в том, что он может усиливать накопление [3H] инозитолфосфатов, вызванное рецептором, связанным с Go-белком, и они опосредуют серотонин-индуцированную пролиферацию в этих клетках.Оставшиеся 10% поглощаются тромбоцитами, поэтому концентрация свободного серотонина в крови обычно крайне низка. Патологически ЛАГ характеризуется вазоконстрикцией мелких легочных артерий и пролиферацией во всех слоях стенки сосудов, а также фиброзом и воспалением. Недавно было показано, что этому способствуют щелевые контакты миоэндотелия. Трансглутаминаза 2 (TG2) — многофункциональный фермент, который сшивает белки с моноаминами, такими как серотонин, посредством реакции трансглутамидирования. Фиброз, вызванный серотонином, также может играть роль в ЛАГ. Серотонин может активировать фибробласты легочных артерий и способствовать фиброзу адвентиции посредством сигнализации, преобладающей в системной артериальной медиальной ткани и экспрессируемой в нормальной PASM таких видов, как крысы и мыши, но именно рецептор 5-HT1B обычно опосредует реакцию легочных артерий на серотонин у крупных животных и легочной артерии человека. Он заключается в том, что он может усиливать накопление [3H] инозитолфосфатов, вызванное рецептором, связанным с Go-белком, и они опосредуют серотонин-индуцированную пролиферацию в этих клетках.Оставшиеся 10% поглощаются тромбоцитами, поэтому концентрация свободного серотонина в крови обычно крайне низка. Патологически ЛАГ характеризуется вазоконстрикцией мелких легочных артерий и пролиферацией во всех слоях стенки сосудов, а также фиброзом и воспалением. Недавно было показано, что этому способствуют щелевые контакты миоэндотелия. Трансглутаминаза 2 (TG2) — многофункциональный фермент, который сшивает белки с моноаминами, такими как серотонин, посредством реакции трансглутамидирования. Фиброз, вызванный серотонином, также может играть роль в ЛАГ. Серотонин может активировать фибробласты легочных артерий и способствовать фиброзу адвентиции посредством сигнализации, преобладающей в системной артериальной медиальной ткани и экспрессируемой в нормальной PASM таких видов, как крысы и мыши, но именно рецептор 5-HT1B обычно опосредует реакцию легочных артерий на серотонин у крупных животных и легочной артерии человека. Он заключается в том, что он может усиливать накопление [3H] инозитолфосфатов, вызванное рецептором, связанным с Go-белком, и они опосредуют серотонин-индуцированную пролиферацию в этих клетках.